Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Etorykoksyb, substancja czynna preparatu Kostarox, może wchodzić w istotne interakcje z wieloma grupami leków. Interakcje te mogą mieć charakter farmakodynamiczny lub farmakokinetyczny i wymagają szczególnej uwagi podczas prowadzenia terapii skojarzonej.¹

Interakcje farmakodynamiczne

Doustne leki przeciwzakrzepowe – stosowanie etorykoksybu w dawce 120 mg na dobę u pacjentów długotrwale przyjmujących warfarynę powoduje zwiększenie wartości międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (INR) o około 13%. Z tego względu niezbędne jest ścisłe monitorowanie czasu protrombinowego/INR, szczególnie w początkowym okresie leczenia etorykoksybem lub po modyfikacji jego dawki.²

Leki moczopędne, inhibitory ACE i antagoniści receptora angiotensyny II – etorykoksyb, podobnie jak inne NLPZ, może osłabiać działanie leków moczopędnych oraz innych leków przeciwnadciśnieniowych. Szczególnie istotne jest to u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (np. odwodnionych lub w podeszłym wieku). Jednoczesne stosowanie etorykoksybu z inhibitorami ACE lub antagonistami receptora angiotensyny II może prowadzić do dalszego pogorszenia funkcji nerek, włącznie z ryzykiem wystąpienia ostrej niewydolności nerek (zazwyczaj odwracalnej). Przy stosowaniu takiego połączenia lekowego zaleca się:

• Zachowanie szczególnej ostrożności, zwłaszcza u osób starszych
• Zapewnienie odpowiedniego nawodnienia pacjenta
• Rozważenie monitorowania czynności nerek po rozpoczęciu terapii skojarzonej oraz w jej trakcie

³

Kwas acetylosalicylowy – badania z udziałem zdrowych ochotników wykazały, że etorykoksyb w dawce 120 mg raz na dobę w stanie równowagi stacjonarnej nie wpływa na przeciwpłytkowe działanie kwasu acetylosalicylowego (w dawce 81 mg raz na dobę). Można stosować etorykoksyb jednocześnie z małymi dawkami kwasu acetylosalicylowego używanymi w profilaktyce sercowo-naczyniowej, jednak należy pamiętać, że takie połączenie może zwiększać częstość występowania owrzodzeń przewodu pokarmowego i innych zaburzeń w porównaniu z monoterapią etorykoksybem. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania etorykoksybu z kwasem acetylosalicylowym w dawkach większych niż profilaktyczne lub z innymi NLPZ.⁴

Cyklosporyna i takrolimus – chociaż interakcje etorykoksybu z tymi lekami nie były bezpośrednio badane, należy pamiętać, że NLPZ stosowane jednocześnie z cyklosporyną lub takrolimusem mogą nasilać nefrotoksyczne działanie tych immunosupresantów. W przypadku jednoczesnego stosowania etorykoksybu z cyklosporyną lub takrolimusem konieczne jest monitorowanie czynności nerek.⁵

Interakcje farmakokinetyczne – wpływ etorykoksybu na parametry farmakokinetyczne innych produktów leczniczych

Lit – etorykoksyb, podobnie jak inne NLPZ, może zmniejszać wydalanie litu przez nerki, co prowadzi do zwiększenia jego stężenia w osoczu. Podczas terapii skojarzonej oraz po odstawieniu etorykoksybu należy ściśle monitorować stężenie litu we krwi i odpowiednio dostosowywać jego dawkę.⁶

Metotreksat – wpływ etorykoksybu na farmakokinetykę metotreksatu został przebadany u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów przyjmujących metotreksat raz na tydzień w dawkach 7,5-20 mg. Etorykoksyb w dawkach 60 mg i 90 mg nie wpływał na stężenie metotreksatu w osoczu ani jego klirens nerkowy. Natomiast stosowanie etorykoksybu w dawce 120 mg dało niejednoznaczne wyniki – w jednym badaniu nie odnotowano wpływu, a w drugim zaobserwowano zwiększenie stężenia metotreksatu w osoczu o 28% i zmniejszenie klirensu nerkowego o 13%. U pacjentów leczonych jednocześnie etorykoksybem i metotreksatem zaleca się obserwację pod kątem objawów toksyczności metotreksatu.⁷

Doustne środki antykoncepcyjne – etorykoksyb wpływa na farmakokinetykę hormonalnych środków antykoncepcyjnych:

• Etorykoksyb w dawce 60 mg podawany jednocześnie z doustnym środkiem antykoncepcyjnym zawierającym 35 mikrogramów etynyloestradiolu (EE) i 0,5-1 mg noretyndronu przez 21 dni zwiększał o 37% wartość AUC₀₋₂₄h etynyloestradiolu w stanie stacjonarnym
• Etorykoksyb w dawce 120 mg stosowany łącznie z tym samym środkiem antykoncepcyjnym (jednocześnie lub w odstępie 12 godzin) zwiększał AUC₀₋₂₄h etynyloestradiolu w stanie stacjonarnym o 50-60%

Wybierając doustny środek antykoncepcyjny do stosowania łącznie z etorykoksybem, należy uwzględnić zwiększenie stężenia etynyloestradiolu, które może podnosić ryzyko wystąpienia działań niepożądanych związanych ze stosowaniem doustnych środków antykoncepcyjnych (np. żylnych incydentów zakrzepowych u kobiet z grupy ryzyka).⁸

Hormonalna terapia zastępcza (HTZ) – etorykoksyb w dawce 120 mg stosowany przez 28 dni u pacjentek otrzymujących HTZ zawierającą sprzężone estrogeny (0,625 mg) zwiększał średnią wartość AUC₀₋₂₄h w stanie stacjonarnym niesprzężonych estrogenów:

• Estronu – o 41%
• Ekwiliny – o 76%
• 17-β-estradiolu – o 22%

Należy zaznaczyć, że nie zbadano wpływu etorykoksybu w dawkach 30 mg, 60 mg i 90 mg na parametry farmakokinetyczne estrogenów podczas długotrwałej terapii. Wpływ etorykoksybu w dawce 120 mg na ekspozycję na wymienione estrogeny stanowił mniej niż połowę efektu obserwowanego przy zwiększeniu dawki sprzężonych estrogenów z 0,625 do 1,25 mg w monoterapii. Znaczenie kliniczne tych danych nie zostało ustalone, jednak przy wyborze pomenopauzalnej HTZ do stosowania jednocześnie z etorykoksybem należy uwzględnić możliwość zwiększenia stężenia estrogenów i związanego z tym ryzyka działań niepożądanych HTZ.⁹

Prednizon i prednizolon – w przeprowadzonych badaniach interakcji nie wykazano, aby etorykoksyb wywierał klinicznie istotny wpływ na farmakokinetykę prednizonu lub prednizolonu.¹⁰

Digoksyna – etorykoksyb podawany przez 10 dni w dawce 120 mg raz na dobę zdrowym ochotnikom nie zmieniał wartości AUC₀₋₂₄h digoksyny w stanie stacjonarnym ani nie wpływał na jej wydalanie nerkowe. Zaobserwowano natomiast zwiększenie wartości Cₘₐₓ digoksyny (o około 33%). U większości pacjentów zmiana ta nie ma istotnego znaczenia klinicznego, jednak pacjentów ze zwiększonym ryzykiem toksyczności digoksyny należy szczególnie uważnie obserwować podczas jednoczesnego stosowania z etorykoksybem.¹¹

Leki metabolizowane przez sulfotransferazy – etorykoksyb jest inhibitorem aktywności ludzkiej sulfotransferazy, szczególnie SULT1E1, i może zwiększać stężenie etynyloestradiolu w surowicy. Obecnie dostępne są ograniczone dane dotyczące działania sulfotransferaz, a ich znaczenie kliniczne w metabolizmie wielu leków jest wciąż badane. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania etorykoksybu z lekami metabolizowanymi głównie przez sulfotransferazy (np. salbutamol w postaci doustnej, minoksydyl).¹²

Leki metabolizowane przez izoenzymy CYP – badania in vitro wykazały, że etorykoksyb nie powinien hamować izoenzymów cytochromu P450: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4. W badaniu z udziałem zdrowych ochotników etorykoksyb w dawce 120 mg raz na dobę nie wpływał na aktywność wątrobowego izoenzymu CYP3A4, co oceniono za pomocą testu oddechowego po podaniu erytromycyny.¹³

Interakcje farmakokinetyczne – wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę etorykoksybu

W metabolizmie etorykoksybu uczestniczą głównie enzymy układu CYP, przy czym podstawową rolę odgrywa izoenzym CYP3A4. Badania in vitro wskazują, że w procesach głównego szlaku metabolicznego etorykoksybu mogą brać udział również inne izoenzymy: CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 oraz CYP2C19, jednak ich udział ilościowy nie został dokładnie określony w badaniach in vivo.¹⁴

Ketokonazol – silny inhibitor CYP3A4, podawany zdrowym ochotnikom przez 11 dni w dawce 400 mg raz na dobę, nie wpływał istotnie klinicznie na farmakokinetykę etorykoksybu po podaniu pojedynczej dawki 60 mg (zaobserwowano jedynie zwiększenie AUC o 43%).¹⁵

Worykonazol i mikonazol – jednoczesne podawanie etorykoksybu z silnymi inhibitorami CYP3A4, takimi jak worykonazol (doustnie) lub mikonazol (w postaci miejscowego żelu doustnego), powoduje niewielki wzrost ekspozycji na etorykoksyb, jednak dostępne dane naukowe nie wskazują, aby miało to istotne znaczenie kliniczne.¹⁶

Ryfampicyna – silny induktor enzymów układu CYP, powoduje znaczące zmniejszenie stężenia etorykoksybu w osoczu (o 65%) przy jednoczesnym stosowaniu. Interakcja ta może prowadzić do nawrotu objawów choroby. Chociaż informacja ta mogłaby sugerować konieczność zwiększenia dawki etorykoksybu, to nie jest to zalecane, ponieważ nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania ryfampicyny z etorykoksybem w dawkach większych niż wskazane w poszczególnych wskazaniach.¹⁷

Leki zobojętniające – nie wywierają klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę etorykoksybu.¹⁸

Interakcje etorykoksybu z alkoholem

Jednoczesne spożywanie alkoholu i stosowanie etorykoksybu może zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, szczególnie ze strony przewodu pokarmowego. Alkohol, podobnie jak etorykoksyb, może powodować podrażnienie błony śluzowej żołądka, a ich jednoczesne stosowanie może nasilać to działanie, zwiększając ryzyko krwawień z przewodu pokarmowego, owrzodzeń oraz perforacji.

Ponadto, spożywanie alkoholu może nasilać działanie hepatotoksyczne etorykoksybu, zwiększając obciążenie wątroby. Etorykoksyb jest metabolizowany głównie w wątrobie przy udziale izoenzymów cytochromu P450, a alkohol może wpływać na aktywność tych enzymów.

Alkohol może również wpływać na układ sercowo-naczyniowy, co w połączeniu ze stosowaniem etorykoksybu może zwiększać ryzyko działań niepożądanych ze strony tego układu, szczególnie u pacjentów z istniejącymi czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego.

W związku z powyższym, zaleca się unikanie spożywania alkoholu podczas terapii etorykoksybem. Jeśli pacjent decyduje się na spożycie alkoholu, powinien to robić z dużą ostrożnością i w ograniczonych ilościach, po konsultacji z lekarzem.

Tabela interakcji etorykoksybu z innymi produktami leczniczymi