Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Kostarox 120 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Kostarox

Przedkliniczne badania nad etorykoksybem, substancją czynną produktu Kostarox, dostarczają istotnych informacji dotyczących bezpieczeństwa stosowania tego leku w kontekście jego potencjalnej genotoksyczności, kancerogenności oraz wpływu na układy narządowe i rozrodczość.¹

Potencjał genotoksyczny i kancerogenny

Badania przedkliniczne nie wykazały genotoksycznego działania etorykoksybu, co stanowi istotną informację w kontekście bezpieczeństwa długoterminowego stosowania leku.² W zakresie potencjału kancerogennego przeprowadzono długoterminowe badania na modelach zwierzęcych, które przyniosły zróżnicowane wyniki w zależności od gatunku:

• U myszy etorykoksyb nie wykazywał działania rakotwórczego.³
• U szczurów otrzymujących etorykoksyb raz na dobę przez około 2 lata w dawkach ponaddwukrotnie większych od dobowej dawki stosowanej u ludzi (90 mg), w oparciu o ekspozycję układową, obserwowano gruczolaki wątrobowokomórkowe i gruczolaki pęcherzykowe tarczycy.⁴

Istotne jest, że występowanie gruczolaków wątrobowokomórkowych i pęcherzykowych tarczycy u szczurów uznaje się za następstwo swoistego dla tego gatunku mechanizmu indukcji CYP w wątrobie. Co szczególnie ważne, wykazano, że etorykoksyb nie powoduje indukcji CYP3A w wątrobie u ludzi, co sugeruje, że ten mechanizm kancerogenezy nie ma zastosowania w przypadku pacjentów.⁵

Toksyczność przewodu pokarmowego

Przedkliniczne badania toksyczności ujawniły potencjalne działania niepożądane etorykoksybu na przewód pokarmowy, które wykazywały zależność zarówno od dawki, jak i czasu ekspozycji:⁶

• W krótkoterminowym (14-tygodniowym) badaniu toksyczności u szczurów etorykoksyb powodował owrzodzenie przewodu pokarmowego przy ekspozycji większej niż obserwowana po podaniu dawki terapeutycznej u ludzi.⁷
• W długoterminowych badaniach toksyczności trwających 53 i 106 tygodni owrzodzenia przewodu pokarmowego u szczurów obserwowano również przy ekspozycji porównywalnej do osiąganej po podaniu dawki terapeutycznej u ludzi.⁸
• U psów stwierdzono nieprawidłowości dotyczące nerek i przewodu pokarmowego przy większych stężeniach etorykoksybu.⁹

Wpływ na rozrodczość i rozwój prenatalny

Przeprowadzono szczegółowe badania oceniające wpływ etorykoksybu na rozrodczość i rozwój prenatalny:

W badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję u szczurów nie wykazano teratogennego działania etorykoksybu podawanego w dawkach 15 mg/kg mc./dobę, co stanowi około 1,5-krotnie większą dawkę od dawki dobowej stosowanej u ludzi (90 mg) w oparciu o narażenie układowe.¹⁰

U królików natomiast zaobserwowano zwiększenie częstości związanych z leczeniem wad układu sercowo-naczyniowego przy poziomie narażenia mniejszym niż narażenie kliniczne podczas stosowania u ludzi dawki dobowej (90 mg). Jednak obserwowane u królików deformacje zewnętrzne i w obrębie układu kostnego płodów nie były związane ze stosowanym leczeniem.¹¹

Zarówno u szczurów, jak i królików występowało zwiększenie liczby wczesnych poronień przy narażeniu większym lub równym 1,5-krotnemu narażeniu u ludzi.¹²

Przenikanie do mleka i wpływ na potomstwo

Przeprowadzone badania wykazały, że etorykoksyb przenika do mleka samic szczurów w okresie laktacji, osiągając w nim stężenie 2-krotnie większe niż w osoczu.¹³ Taka ekspozycja miała negatywny wpływ na potomstwo – obserwowano zmniejszenie masy ciała młodych szczurów karmionych mlekiem samic otrzymujących etorykoksyb w okresie laktacji.¹⁴ Te obserwacje mają istotne znaczenie kliniczne w kontekście stosowania leku u kobiet karmiących piersią.