Właściwości farmakodynamiczne leku Kostarox

Etorykoksyb, substancja czynna leku Kostarox, należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako leki przeciwzapalne i przeciwreumatyczne, niesteroidowe, koksyby, z kodem ATC: M01AH05. Charakteryzuje się specyficznym mechanizmem działania, który warunkuje jego skuteczność w różnych jednostkach chorobowych oraz określa profil bezpieczeństwa.¹

Mechanizm działania

Etorykoksyb działa jako wybiórczy inhibitor cyklooksygenazy-2 (COX-2) w zakresie dawek klinicznych. Jego selektywność wobec tego izoenzymu stanowi podstawę działania przeciwzapalnego, przeciwbólowego i przeciwgorączkowego przy jednoczesnym zachowaniu pewnych funkcji fizjologicznych organizmu.²

W badaniach farmakologii klinicznej wykazano, że etorykoksyb w dawkach do 150 mg na dobę powoduje zależne od dawki hamowanie aktywności COX-2, nie wpływając istotnie na aktywność COX-1. Ta selektywność ma kluczowe znaczenie, ponieważ nie prowadzi do hamowania syntezy prostaglandyn w żołądku ani nie zaburza czynności płytek krwi.³

Rola cyklooksygenazy w organizmie

Cyklooksygenaza jest kluczowym enzymem odpowiedzialnym za syntezę prostaglandyn. Występuje w dwóch izoformach: COX-1 i COX-2, które pełnią odmienne funkcje w organizmie:⁴

• COX-2 – jest izoenzymem indukowanym przez czynniki prozapalne i odpowiada za syntezę prostanoidów będących mediatorami bólu, stanu zapalnego i gorączki. Odgrywa także istotną rolę w procesach fizjologicznych, takich jak owulacja, zagnieżdżanie się komórki jajowej, zamknięcie przewodu tętniczego u płodu oraz regulacja czynności nerek i ośrodkowego układu nerwowego (w tym indukowanie gorączki, odczuwanie bólu i funkcje poznawcze).⁵
• COX-1 – jest enzymem konstytutywnym, obecnym stale w większości tkanek, odpowiedzialnym za produkcję prostaglandyn pełniących funkcje ochronne w przewodzie pokarmowym i zapewniających prawidłową agregację płytek krwi.

COX-2 może również uczestniczyć w procesie gojenia się wrzodów. Enzym ten wykryto w tkankach otaczających wrzody żołądka, jednak nie ustalono jednoznacznie jego związku z procesem gojenia się tych wrzodów u ludzi.⁶

Skuteczność kliniczna etorykoksybu

Skuteczność kliniczna etorykoksybu została udowodniona w licznych badaniach klinicznych dla różnych wskazań terapeutycznych, obejmujących chorobę zwyrodnieniową stawów, reumatoidalne zapalenie stawów, zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa, dnę moczanową oraz ból pooperacyjny.⁷

Choroba zwyrodnieniowa stawów (ChZS)

W leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów etorykoksyb w dawce 60 mg raz na dobę wykazał znamienną skuteczność w zmniejszaniu bólu oraz poprawie statusu choroby w ocenie pacjentów. Korzystny efekt terapeutyczny obserwowano już w drugiej dobie leczenia, a utrzymywał się on przez okres nawet do 52 tygodni.⁸

Badania z zastosowaniem mniejszej dawki 30 mg raz na dobę również potwierdziły większą skuteczność etorykoksybu w porównaniu z placebo w 12-tygodniowym okresie leczenia. Porównanie różnych dawek wykazało, że etorykoksyb w dawce 60 mg zapewniał znacząco większą poprawę niż dawka 30 mg w odniesieniu do wszystkich trzech pierwszorzędowych punktów końcowych w 6-tygodniowym okresie leczenia. Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono badań dotyczących skuteczności dawki 30 mg w leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów rąk.⁹

Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS)

W przypadku pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, etorykoksyb stosowany w dawkach 60 mg i 90 mg raz na dobę skutecznie zmniejszał ból i stan zapalny oraz poprawiał mobilność. Korzystne działanie utrzymywało się przez cały 12-tygodniowy okres leczenia w badaniach oceniających obie dawki.¹⁰

Porównanie skuteczności dawek 60 mg i 90 mg etorykoksybu wykazało, że obie dawki były bardziej skuteczne niż placebo. Dawka 90 mg okazała się bardziej skuteczna niż 60 mg w całkowitej ocenie bólu dokonanej przez pacjentów (na wizualnej skali analogowej 0-100 mm), ze średnią poprawą o -2,71 mm (95% przedział ufności: -4,98 mm, -0,45 mm).¹¹

Dna moczanowa

U pacjentów z ostrym zapaleniem stawów w przebiegu dny moczanowej etorykoksyb w dawce 120 mg raz na dobę stosowany przez 8 dni skutecznie łagodził umiarkowany i ciężki ból stawów oraz stan zapalny. Skuteczność była porównywalna do indometacyny podawanej w dawce 50 mg trzy razy na dobę. Istotną zaletą etorykoksybu było szybkie działanie przeciwbólowe – zmniejszenie nasilenia bólu obserwowano już po czterech godzinach od rozpoczęcia leczenia.¹²

Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa

W leczeniu zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa etorykoksyb w dawce 90 mg raz na dobę powodował znamienną poprawę w zakresie zmniejszenia bólu kręgosłupa, stanu zapalnego i zesztywnienia oraz poprawiał funkcjonalność chorych. Kliniczną korzyść ze stosowania etorykoksybu zaobserwowano już w drugim dniu leczenia, a efekt terapeutyczny utrzymywał się przez cały 52-tygodniowy okres badania.¹³

W kolejnym badaniu porównawczym wykazano, że skuteczność etorykoksybu w dawkach 60 mg i 90 mg na dobę była porównywalna do skuteczności naproksenu w dawce 1000 mg na dobę. U pacjentów, którzy nie uzyskali odpowiedniej odpowiedzi na leczenie dawką 60 mg przez 6 tygodni, zwiększenie dawki do 90 mg skutkowało poprawą wskaźnika nasilenia bólu kręgosłupa (na wizualnej skali analogowej 0-100 mm) w porównaniu z kontynuacją leczenia dawką 60 mg, ze średnią poprawą o -2,70 mm (95% przedział ufności: -4,88 mm, -0,52 mm).¹⁴

Ból pooperacyjny

Skuteczność przeciwbólowa etorykoksybu została również potwierdzona w badaniach dotyczących bólu pooperacyjnego po zabiegach stomatologicznych. W badaniu klinicznym, w którym etorykoksyb w dawce 90 mg podawano raz na dobę przez okres do 3 dni, wykazano, że:¹⁵

• W podgrupie pacjentów z umiarkowanym bólem w momencie rozpoczęcia badania, działanie przeciwbólowe etorykoksybu w dawce 90 mg było porównywalne do ibuprofenu w dawce 600 mg (wskaźnik TOPAR6 – 16,11 vs. 16,39; p=0,722)
• Etorykoksyb 90 mg wykazywał silniejsze działanie przeciwbólowe niż paracetamol z kodeiną w dawce 600 mg+60 mg (wskaźnik TOPAR6 – 16,11 vs. 11,00; p<0,001) oraz placebo (wskaźnik TOPAR6 – 16,11 vs. 6,84; p<0,001)
• Odsetek pacjentów wymagających dodatkowego leku przeciwbólowego w ciągu pierwszych 24 godzin leczenia był niższy w grupie otrzymującej etorykoksyb 90 mg (40,8%) w porównaniu z grupą otrzymującą paracetamol z kodeiną (46,7%) i placebo (76,2%), ale wyższy niż w grupie ibuprofenu (25,5%)
• Mediana czasu do wystąpienia zauważalnego działania przeciwbólowego etorykoksybu w dawce 90 mg wynosiła 28 minut od przyjęcia leku

<sup data-drug="Kostarox" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W podgrupie pacjentów z umiarkowanym bólem w chwili rozpoczęcia badania działanie przeciwbólowe etorykoksybu w dawce 90 mg było zbliżone do działania wywieranego przez ibuprofen w dawce 600 mg (16,11 vs. 16,39; P=0,722) oraz silniejsze od działania paracetamolu z kodeiną w dawce 600 mg+60 mg (11,00; P<0,001) i placebo (6,84; P16

Bezpieczeństwo stosowania

Wielonarodowościowy program MEDAL

Bezpieczeństwo stosowania etorykoksybu zostało szeroko ocenione w wielonarodowościowym długotrwałym programie dotyczącym porównania etorykoksybu i diklofenaku w leczeniu zapalenia stawów (program MEDAL). Program ten obejmował trzy randomizowane badania z podwójnie ślepą próbą, kontrolowane aktywnym komparatorem: MEDAL, EDGE II oraz EDGE.¹⁷

Główne badanie MEDAL koncentrowało się na ocenie wyników dotyczących bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego i zostało przeprowadzone z udziałem:¹⁸

• 17 804 pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów (ChZS)
• 5 700 pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS)

Pacjenci otrzymywali etorykoksyb w dawce 60 mg (ChZS) lub 90 mg (ChZS oraz RZS) albo diklofenak w dawce 150 mg na dobę przez okres średnio 20,3 miesiąca (maksymalnie 42,3 miesiąca, mediana 21,3 miesiąca). W badaniu tym rejestrowano wyłącznie ciężkie działania niepożądane oraz przypadki przerwania leczenia z powodu wystąpienia jakichkolwiek działań niepożądanych.¹⁹

Badania EDGE i EDGE II porównywały tolerancję ze strony przewodu pokarmowego etorykoksybu w porównaniu z diklofenakiem:²⁰

• Badanie EDGE obejmowało 7111 pacjentów z ChZS leczonych etorykoksybem w dawce 90 mg na dobę (dawka 1,5-krotnie większa od dawki zalecanej w ChZS) lub diklofenakiem w dawce 150 mg na dobę przez średnio 9,1 miesiąca (maksymalnie 16,6 miesiąca, mediana 11,4 miesiąca).²¹
• Badanie EDGE II obejmowało 4086 pacjentów z RZS leczonych etorykoksybem w dawce 90 mg na dobę lub diklofenakiem w dawce 150 mg na dobę przez średnio 19,2 miesiąca (maksymalnie 33,1 miesiąca, mediana 24 miesiące).²²

W łącznym programie MEDAL uczestniczyło 34 701 pacjentów z ChZS lub RZS, leczonych przez średnio 17,9 miesiąca (maksymalnie 42,3 miesiąca, mediana 16,3 miesiąca). Około 12 800 pacjentów było leczonych dłużej niż 24 miesiące. Pacjenci włączeni do programu charakteryzowali się szerokim zakresem czynników ryzyka dla układu sercowo-naczyniowego i żołądkowo-jelitowego przed rozpoczęciem badania.²³

Z programu wykluczono pacjentów po niedawno przebytym zawale mięśnia sercowego oraz tych, u których w ciągu poprzednich 6 miesięcy wykonano operację pomostowania tętnicy wieńcowej bądź przezskórną interwencję wieńcową. Podczas badań dozwolone było stosowanie leków gastroprotekcyjnych oraz kwasu acetylosalicylowego w małej dawce.²⁴

Wyniki oceny bezpieczeństwa

Bezpieczeństwo całkowite: Analiza wyników programu MEDAL pozwoliła sformułować następujące wnioski dotyczące bezpieczeństwa całkowitego:²⁵

• Nie wykazano znaczącej różnicy między etorykoksybem i diklofenakiem w zakresie częstości zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych.
• Działania niepożądane dotyczące serca i nerek obserwowano częściej podczas stosowania etorykoksybu niż diklofenaku, a efekt ten był zależny od dawki.
• Działania niepożądane dotyczące przewodu pokarmowego i wątroby obserwowano znacznie częściej podczas stosowania diklofenaku niż etorykoksybu.
• Częstość działań niepożądanych w badaniach EDGE i EDGE II oraz działań niepożądanych uznanych za ciężkie lub prowadzących do przerwania leczenia w badaniu MEDAL była większa w przypadku stosowania etorykoksybu niż diklofenaku.

Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe

Odsetek potwierdzonych ciężkich zakrzepowych sercowo-naczyniowych działań niepożądanych (obejmujących zdarzenia sercowe, naczyniowo-mózgowe i w obrębie naczyń obwodowych) był porównywalny w grupie otrzymującej etorykoksyb i w grupie leczonej diklofenakiem.²⁶

Nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic w zakresie częstości zdarzeń zakrzepowych dla etorykoksybu i diklofenaku w żadnej z badanych podgrup, obejmujących pacjentów w całym zakresie wyjściowych czynników ryzyka dla układu sercowo-naczyniowego. Ryzyko względne dla potwierdzonych ciężkich działań niepożądanych w postaci zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych dla etorykoksybu w dawce 60 mg lub 90 mg w porównaniu z diklofenakiem w dawce 150 mg było podobne.²⁷