Działania niepożądane leku Klertis

Lek Klertis, którego substancją czynną jest sunitynib, może powodować szereg działań niepożądanych o różnym stopniu nasilenia. Szczegółowa analiza profilu bezpieczeństwa jest kluczowa dla odpowiedniego monitorowania pacjentów podczas terapii tym lekiem. Poniżej przedstawiono kompleksowy przegląd działań niepożądanych, ich częstości występowania oraz potencjalnych zagrożeń z nimi związanych.¹

Najczęstsze i najcięższe działania niepożądane

Do najcięższych działań niepożądanych związanych z leczeniem sunitynibem należą: niewydolność nerek, niewydolność serca, zator tętnicy płucnej, perforacja przewodu pokarmowego oraz krwotoki (w tym krwotok z układu oddechowego, przewodu pokarmowego, guza, układu moczowego i krwotok mózgowy). Niektóre z tych działań niepożądanych mogą prowadzić do zgonu.²

Najczęściej zgłaszane działania niepożądane o dowolnym stopniu nasilenia obejmują:³

• Zmniejszenie apetytu
• Zaburzenia smaku
• Nadciśnienie tętnicze
• Uczucie zmęczenia
• Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego:
  • Biegunka
  • Nudności
  • Zapalenie jamy ustnej
  • Niestrawność
  • Wymioty
• Przebarwienia skórne
• Erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa (zespół ręka-stopa)

Nasilenie tych objawów może zmniejszać się wraz z kontynuacją leczenia. Podczas terapii może także rozwinąć się niedoczynność tarczycy.⁴

Często występują również zaburzenia hematologiczne, takie jak neutropenia, małopłytkowość i niedokrwistość.⁵

Zdarzenia prowadzące do zgonu

Poza najcięższymi działaniami niepożądanymi wymienionymi powyżej, zgłaszano również inne zdarzenia prowadzące do zgonu, które mogą być związane ze stosowaniem sunitynibu. Należą do nich: niewydolność wielonarządowa, rozsiane krzepnięcie wewnątrznaczyniowe, krwotok do jamy otrzewnowej, niewydolność nadnerczy, odma opłucnowa, wstrząs lub nagły zgon.⁶

Szczegółowe zestawienie działań niepożądanych

Poniżej przedstawiono tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych zgłaszanych u pacjentów z GIST (nowotwór podścieliskowy przewodu pokarmowego), MRCC (rak nerkowokomórkowy z przerzutami) i pNET (nowotwory neuroendokrynne trzustki) na podstawie danych z badań klinicznych obejmujących 7115 pacjentów.⁷

Częstość występowania działań niepożądanych zdefiniowano następująco:<sup data-drug="Klertis" data-section="Działania niepożądane" title="Częstość występowania zdefiniowano następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (od ≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (od ≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (od ≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (8

• Bardzo często: ≥ 1/10 (więcej niż 1 na 10 pacjentów)
• Często: od ≥ 1/100 do < 1/10 (od 1 na 100 do mniej niż 1 na 10 pacjentów)
• Niezbyt często: od ≥ 1/1 000 do < 1/100 (od 1 na 1000 do mniej niż 1 na 100 pacjentów)
• Rzadko: od ≥ 1/10 000 do < 1/1 000 (od 1 na 10 000 do mniej niż 1 na 1000 pacjentów)
• Bardzo rzadko: < 1/10 000 (mniej niż 1 na 10 000 pacjentów)
• Częstość nieznana: częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych

Szczegółowy opis wybranych działań niepożądanych

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Zgłaszano przypadki ciężkiego zakażenia (z neutropenią lub bez neutropenii), które w niektórych przypadkach prowadziły do zgonu. Raportowano również przypadki nekrotycznego zapalenia powięzi, w tym krocza, niekiedy zakończone zgonem.⁹

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Zmniejszenie bezwzględnej liczby neutrofili stopnia 3. i 4. stwierdzono u znaczącego odsetka pacjentów, zależnie od wskazania:¹⁰

• GIST (badanie III fazy): stopień 3. – 10%, stopień 4. – 1,7%
• MRCC (badanie III fazy): stopień 3. – 16%, stopień 4. – 1,6%
• pNET (badanie III fazy): stopień 3. – 13%, stopień 4. – 2,4%

Zmniejszenie liczby płytek krwi stopnia 3. i 4. obserwowano u następującego odsetka pacjentów:¹¹

• GIST (badanie III fazy): stopień 3. – 3,7%, stopień 4. – 0,4%
• MRCC (badanie III fazy): stopień 3. – 8,2%, stopień 4. – 1,1%
• pNET (badanie III fazy): stopień 3. – 3,7%, stopień 4. – 1,2%

Krwawienia były częstym działaniem niepożądanym, występującym u:¹²

• 18% pacjentów z GIST otrzymujących sunitynib (vs 17% na placebo)
• 39% pacjentów wcześniej nieleczonych z MRCC (vs 11% na IFN-α)
• 26% pacjentów z MRCC opornego na leczenie cytokinami
• 21,7% pacjentów z pNET (vs 9,85% na placebo)

Krwawienia stopnia 3. lub wyższego wystąpiły u 4,5% pacjentów z MRCC otrzymujących sunitynib (vs 1,7% na IFN-α).¹³

Krwotoki z guza nowotworowego występowały u około 2% pacjentów z GIST.¹⁴

Zaburzenia układu immunologicznego

Zgłaszano przypadki reakcji nadwrażliwości, w tym przypadki obrzęku naczynioruchowego.¹⁵

Zaburzenia endokrynologiczne

Niedoczynność tarczycy raportowano u pacjentów z różnymi wskazaniami w następujących odsetkach:<sup data-drug="Klertis" data-section="Działania niepożądane" title="W 2 badaniach z udziałem pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) opornym na leczenie cytokinami, u 7 pacjentów (4%) otrzymujących sunitynib wystąpiła niedoczynność tarczycy jako działanie niepożądane leku. W badaniu z udziałem pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) wcześniej nieleczonych, niedoczynność tarczycy wystąpiła u 61 pacjentów (16%) w grupie otrzymującej sunitynib i u 3 pacjentów (16

• 4% pacjentów z MRCC opornym na leczenie cytokinami
• 16% pacjentów z wcześniej nieleczonym MRCC (vs <1% na IFN-α)
• 7,2% pacjentów z pNET (vs 1,2% na placebo)
• 6,2% pacjentów z GIST (vs 1% na placebo)

Ogółem u 7% pacjentów z MRCC stwierdzono kliniczne lub laboratoryjne objawy niedoczynności tarczycy rozwijającej się w trakcie leczenia.¹⁷

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Przypadki hipoglikemii zgłaszano częściej u pacjentów z pNET w porównaniu z pacjentami z MRCC i GIST, chociaż większość z tych działań niepożądanych nie została uznana za powiązaną z leczeniem zastosowanym w badaniu.¹⁸

Zaburzenia układu nerwowego

W badaniach klinicznych sunitynibu i w ramach nadzoru po wprowadzeniu go do obrotu zgłoszono kilka przypadków (<1%) wystąpienia drgawek i objawów radiologicznych zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS); niektóre z nich zakończyły się zgonem. Drgawki obserwowano zarówno u pacjentów z obecnymi, jak i nieobecnymi objawami radiologicznymi przerzutów do mózgu.<sup data-drug="Klertis" data-section="Działania niepożądane" title="W badaniach klinicznych sunitynibu oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu go do obrotu zgłoszono kilka przypadków (19

Zaburzenia serca

Zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) o ≥ 20% i poniżej dolnej granicy normy wystąpiło u:²⁰

• 2% pacjentów z GIST leczonych sunitynibem (vs 2% na placebo)
• 4% pacjentów z MRCC opornym na leczenie cytokinami
• 27% pacjentów z wcześniej nieleczonym MRCC (vs 15% na IFN-α)

U pacjentów z GIST zdarzenia zakwalifikowane jako niewydolność serca, zastoinowa niewydolność serca lub lewokomorowa niewydolność serca wystąpiły u 1,2% pacjentów leczonych sunitynibem i 1% pacjentów otrzymujących placebo.²¹

W badaniu rejestracyjnym III fazy u pacjentów z GIST działania niepożądane ze strony układu krążenia zakończone zgonem wystąpiły u 1% pacjentów w każdej z grup (sunitynib i placebo).²²

Zaburzenia naczyniowe

Nadciśnienie tętnicze było bardzo częstym działaniem niepożądanym raportowanym w badaniach klinicznych. U około 2,7% pacjentów, u których wystąpiło nadciśnienie tętnicze, zmniejszono dawkę sunitynibu lub tymczasowo wstrzymano jego podawanie. U żadnego z tych pacjentów sunitynibu nie odstawiono jednak całkowicie.²³

Nadciśnienie tętnicze obserwowano u:²⁴

• 33,9% pacjentów z wcześniej nieleczonym MRCC (vs 3,6% na IFN-α)
• 26,5% pacjentów z pNET (vs 4,9% na placebo)

Ciężkie nadciśnienie tętnicze (ciśnienie skurczowe > 200 mm Hg lub ciśnienie rozkurczowe > 110 mm Hg) wystąpiło u: ^{200 mm Hg lub ciśnienie rozkurczowe > 110 mm Hg) wystąpiło u 4,7% pacjentów z guzami litymi. Ciężkie nadciśnienie tętnicze wystąpiło u 12% dotychczas nieleczonych pacjentów otrzymujących sunitynib i u 25}

• 4,7% pacjentów z guzami litymi
• 12% pacjentów z wcześniej nieleczonym MRCC (vs <1% na IFN-α)
• 10% pacjentów z pNET (vs 3% na placebo)

Incydenty żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) związane z leczeniem wystąpiły u około 1,0% pacjentów z guzami litymi, którzy otrzymywali sunitynib w badaniach klinicznych.²⁶

Incydenty ŻChZZ wystąpiły u następujących grup pacjentów:²⁷

• 3% pacjentów z GIST (vs 0% na placebo)
• 3% pacjentów z wcześniej nieleczonym MRCC
• 2% pacjentów z MRCC opornym na leczenie cytokinami
• 1,2% pacjentów z pNET (vs 6,1% na placebo)

Przypadki zatorowości płucnej wystąpiły u około 3,1% pacjentów z GIST i u około 1,2% pacjentów z MRCC, którzy otrzymywali sunitynib w badaniach III fazy. W badaniu III fazy z udziałem pacjentów z pNET otrzymujących sunitynib nie stwierdzono żadnego przypadku zatorowości płucnej. Rzadkie przypadki zakończone zgonem wystąpiły natomiast w ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu.²⁸

Zaburzenia żołądka i jelit

U pacjentów z GIST lub z MRCC otrzymujących sunitynib zgłaszano niezbyt częste (<1%) przypadki zapalenia trzustki. U pacjentów z pNET biorących udział w badaniu III fazy nie stwierdzono żadnego przypadku zapalenia trzustki związanego z zastosowanym leczeniem.<sup data-drug="Klertis" data-section="Działania niepożądane" title="U pacjentów z GITS lub z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) otrzymujących sunitynib zgłaszano niezbyt częste (29

Przypadki krwawienia z przewodu pokarmowego zakończone zgonem wystąpiły u 0,98% pacjentów otrzymujących placebo w badaniu III fazy dotyczącym leczenia GIST.³⁰

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Zgłaszano przypadki dysfunkcji wątroby, które mogą obejmować nieprawidłowe wartości parametrów czynnościowych wątroby, zapalenie wątroby lub niewydolność wątroby.³¹

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Zgłaszano przypadki piodermii zgorzelinowej, która zazwyczaj ustępowała po odstawieniu sunitynibu.³²

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Zgłaszano przypadki miopatii i/lub rabdomiolizy, niekiedy z towarzyszącą ostrą niewydolnością nerek. Pacjentów z powikłaniami ze strony mięśni należy leczyć zgodnie ze standardowymi zasadami postępowania.³³

Zgłaszano przypadki tworzenia się przetok, czasem związane z martwicą guza nowotworowego lub regresją, w niektórych przypadkach zakończone zgonem.³⁴

Zgłaszano przypadki martwicy kości szczęki i/lub żuchwy (ONJ) u pacjentów leczonych sunitynibem, przy czym większość z nich odnotowano u osób, u których stwierdzono znane czynniki ryzyka rozwoju ONJ, zwłaszcza takie jak przyjmowanie bisfosfonianów dożylnie i/lub choroby stomatologiczne w wywiadzie wymagające przeprowadzenia inwazyjnych procedur dentystycznych.³⁵

Badania diagnostyczne

Dane z badań nieklinicznych (in vitro i in vivo) wskazują, że sunitynib może hamować proces repolaryzacji błon komórkowych, co może skutkować wydłużeniem odstępu QT.³⁶

Wydłużenie odstępu QTc do ponad 500 ms wystąpiło u 0,5%, natomiast zmiany od wartości wyjściowej o więcej niż 60 ms wystąpiły u 1,1% spośród 450 pacjentów z guzami litymi.³⁷

Wyniki badania z udziałem 24 pacjentów w wieku od 20 do 87 lat z zaawansowanymi nowotworami złośliwymi wykazały, że sunitynib miał wpływ na odstęp QTc przy stężeniu terapeutycznym (dzień 3.) oraz przy stężeniu większym od terapeutycznego (dzień 9.). ^{10 ms z górną granicą 90% przedziału ufności (CI) wynoszącą > 15 ms] przy stężeniu terapeutycznym (dzień 3.) z zastosowaniem metody korygowania codziennym stanem początkowym oraz przy stężeniu większym od terapeutycznego (dzień 9.) z zastosowaniem obu metod korygowania według stanu początkowego.”>38}

Ocena długookresowego bezpieczeństwa

Długookresowe bezpieczeństwo stosowania sunitynibu u pacjentów z MRCC analizowano w 9 zakończonych badaniach klinicznych, obejmujących 5739 pacjentów, z których 807 (14%) było leczonych przez okres od ≥ 2 lat do 6 lat.³⁹

U pacjentów leczonych długoterminowo większość działań niepożądanych związanych ze stosowanym leczeniem wystąpiła po raz pierwszy w okresie pierwszych 6–12 miesięcy, a następnie ich częstość występowania utrzymywała się na stałym poziomie lub zmniejszała się w miarę upływu czasu, z wyjątkiem niedoczynności tarczycy, której częstość występowania stopniowo zwiększała się, a nowe przypadki pojawiały się w ciągu kolejnych 6 lat.⁴⁰

Długotrwałe leczenie sunitynibem nie było powiązane z nowymi rodzajami działań niepożądanych związanych z leczeniem.⁴¹

Postępowanie w przypadku przedawkowania

Nie istnieje swoista odtrutka na sunitynib, a leczenie przedawkowania powinno polegać na zastosowaniu standardowych środków wspomagających. O ile istnieją wskazania, można uzyskać eliminację niewchłoniętej substancji czynnej poprzez wywołanie wymiotów lub płukanie żołądka.⁴²

Zgłaszano przypadki przedawkowania; niektóre z nich wiązały się z występowaniem działań niepożądanych pokrywających się ze znanym profilem bezpieczeństwa stosowania sunitynibu.⁴³