Właściwości farmakodynamiczne
Klertis 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne sunitynibu

Sunitynib należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy białkowej (kod ATC: L01EX01). Jest to substancja czynna leku Klertis dostępnego w postaci kapsułek twardych o mocach 12,5 mg, 25 mg oraz 50 mg.¹

Mechanizm działania

Mechanizm działania sunitynibu opiera się na hamowaniu licznych receptorów kinazy tyrozynowej (RTK), które odgrywają kluczową rolę w trzech kluczowych procesach onkologicznych: wzroście nowotworów, neoangiogenezie oraz powstawaniu przerzutów nowotworowych. Badania wykazały, że sunitynib działa jako inhibitor kilku istotnych receptorów, w tym:²

• Receptorów płytkowego czynnika wzrostu (PDGFRα i PDGFRβ)
• Receptorów czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGFR1, VEGFR2 i VEGFR3)
• Receptorów czynnika komórek pnia (KIT)
• Kinazy tyrozynowej podobnej do Fms-3 (FLT3)
• Receptorów czynnika stymulującego powstawanie kolonii (CSF-1R)
• Receptorów glejopochodnego czynnika neurotroficznego (RET)

Istotną właściwością farmakodynamiczną leku jest fakt, że podstawowy metabolit sunitynibu wykazuje w testach biochemicznych i komórkowych działanie podobne do związku macierzystego. Dzięki temu metabolit ten przyczynia się do całkowitej aktywności farmakologicznej leku.³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Właściwości farmakodynamiczne sunitynibu zostały potwierdzone w badaniach klinicznych w trzech głównych wskazaniach:⁴

• U pacjentów z nowotworami podścieliskowymi przewodu pokarmowego (GIST) opornych na imatynib lub nietolerujących imatynibu
• U pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC)
• U pacjentów z nieoperacyjnymi nowotworami neuroendokrynnymi trzustki (pNET)

Parametry oceny skuteczności leczenia różniły się w zależności od typu nowotworu:⁵

• Dla GIST: czas do wystąpienia progresji nowotworu (TTP) oraz wydłużenie czasu przeżycia
• Dla MRCC: czas przeżycia bez progresji choroby (PFS) oraz wskaźniki obiektywnych odpowiedzi (ORR) zarówno u pacjentów nieleczonych wcześniej, jak i po niepowodzeniu leczenia cytokinami
• Dla pNET: przeżycie bez progresji choroby (PFS)

Badania kliniczne w nowotworach podścieliskowych przewodu pokarmowego (GIST)

Skuteczność farmakodynamiczną sunitynibu w GIST badano w dwóch kluczowych badaniach klinicznych:

Badanie wstępne otwarte z eskalacją dawki

Pierwsze badanie miało charakter otwarty i zakładało zwiększanie dawkowania u pacjentów z GIST po niepowodzeniu leczenia imatynibem. Niepowodzenie to wynikało z oporności na leczenie lub nietolerancji imatynibu (przy medianie maksymalnej dawki dobowej wynoszącej 800 mg).⁶

Do badania włączono 97 pacjentów, którzy otrzymywali sunitynib według różnych schematów dawkowania. Spośród nich 55 pacjentów otrzymywało zalecaną dawkę 50 mg według schematu: 4 tygodnie przyjmowania leku i 2 tygodnie przerwy (schemat 4/2).⁷

Wyniki badania wykazały, że mediana czasu do wystąpienia progresji nowotworu (TTP) wynosiła 34,0 tygodnie (95% CI: 22,0–46,0), co stanowiło istotny klinicznie efekt terapeutyczny.⁸

Randomizowane badanie fazy III

Kolejne badanie miało charakter randomizowany, podwójnie zaślepiony, kontrolowany placebo (faza III). Uczestniczyli w nim pacjenci z GIST, którzy nie tolerowali leczenia imatynibem lub u których doszło do progresji choroby podczas leczenia imatynibem (mediana maksymalnej dawki dobowej: 800 mg).⁹

W badaniu wzięło udział 312 pacjentów, których losowo przydzielono w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej sunitynib w dawce 50 mg (207 pacjentów) lub placebo (105 pacjentów). Lek podawano doustnie raz na dobę zgodnie ze schematem 4/2 (4 tygodnie leczenia/2 tygodnie przerwy) do momentu wystąpienia progresji choroby lub wycofania z badania z innego powodu.¹⁰

Głównym punktem końcowym oceny skuteczności był czas do wystąpienia progresji choroby (TTP), definiowany jako czas od randomizacji do pierwszego potwierdzenia obiektywnej progresji guza.¹¹

Wyniki analizy okresowej wykazały, że:

• Mediana TTP podczas stosowania sunitynibu wynosiła 28,9 tygodnia (95% CI: 21,3; 34,1) w ocenie badacza i 27,3 tygodnia (95% CI: 16,0; 32,1) w ocenie niezależnej komisji weryfikującej
• Mediana TTP podczas stosowania placebo wynosiła 5,1 tygodnia (95% CI: 4,4; 10,1) w ocenie badacza i 6,4 tygodnia (95% CI: 4,4; 10,0) w ocenie niezależnej komisji weryfikującej

Różnica w TTP między grupami była statystycznie istotna, wykazując wyraźną przewagę sunitynibu nad placebo.¹²

Co więcej, różnica w przeżywalności całkowitej (OS) była statystycznie istotna na korzyść sunitynibu, ze współczynnikiem ryzyka (HR) wynoszącym 0,491 (95% CI: 0,290; 0,831). Ryzyko zgonu było dwukrotnie wyższe u pacjentów otrzymujących placebo w porównaniu do grupy leczonej sunitynibem, co podkreśla znaczący efekt kliniczny leku.¹³

Ze względu na wyraźne korzyści w zakresie skuteczności i bezpieczeństwa stosowania sunitynibu wykazane w analizie okresowej, zgodnie z zaleceniem Niezależnej Komisji Monitorującej Badanie (DSMB), badanie zostało odślepione. Pacjentom z grupy placebo zaproponowano leczenie sunitynibem w otwartej fazie badania.¹⁴

Łącznie w fazie otwartej badania sunitynib otrzymało 255 pacjentów, w tym 99 pacjentów, którzy pierwotnie należeli do grupy placebo, co świadczy o dużym zainteresowaniu terapią sunitynibem po uzyskaniu pozytywnych wyników skuteczności.¹⁵