Właściwości farmakokinetyczne sunitynibu

Właściwości farmakokinetyczne sunitynibu (substancji czynnej produktu leczniczego Klertis) zostały dokładnie ocenione w badaniach obejmujących 135 zdrowych ochotników oraz 266 pacjentów z guzami litymi. Co istotne, charakterystyka farmakokinetyczna wykazała podobieństwa we wszystkich badanych populacjach, zarówno u pacjentów z guzami litymi, jak i u zdrowych ochotników.¹

Parametry farmakokinetyczne i kumulacja leku

W zakresie dawkowania od 25 do 100 mg, parametry farmakokinetyczne sunitynibu wykazują liniowość – pole pod krzywą zależności stężenia leku w osoczu od czasu (AUC) oraz stężenie maksymalne (Cmax) zwiększają się proporcjonalnie do podanej dawki. Podczas wielokrotnego podawania produktu sunitynib ulega kumulacji w organizmie, przy czym jego stężenie zwiększa się 3-4-krotnie, natomiast stężenie jego podstawowego czynnego metabolitu zwiększa się 7-10-krotnie.²

Stan równowagi stężeń sunitynibu i jego podstawowego czynnego metabolitu osiągany jest zazwyczaj w ciągu 10-14 dni. Do 14. dnia łączne stężenie osoczowe sunitynibu i jego podstawowego czynnego metabolitu wynosi 62,9-101 ng/ml. Zakres ten odpowiada docelowemu stężeniu, które według danych z badań przedklinicznych skutecznie hamuje fosforylację receptorów in vitro, prowadząc do zatrzymania i/lub zmniejszenia wzrostu guzów in vivo. Istotne jest, że podstawowy czynny metabolit odpowiada za 23% do 37% całkowitej ekspozycji na lek.³

Podczas wielokrotnego podawania leku w ciągu doby lub w trakcie powtarzanych cyklów badanych schematów dawkowania nie obserwuje się istotnych zmian farmakokinetyki sunitynibu ani jego podstawowego czynnego metabolitu.⁴

Wchłanianie

Po podaniu doustnym sunitynibu maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest zazwyczaj po upływie 6-12 godzin (tmax). Co ważne z klinicznego punktu widzenia, pokarm nie wpływa na biodostępność sunitynibu, co umożliwia elastyczne przyjmowanie leku względem posiłków.⁵

Dystrybucja

Badania in vitro wykazały wysoki stopień wiązania się sunitynibu i jego podstawowego czynnego metabolitu z ludzkimi białkami osocza – odpowiednio 95% i 90%, przy czym wartości te nie zależą od stężenia. Pozorna objętość dystrybucji (Vd) w przypadku sunitynibu jest znaczna i wynosi 2230 l, co wskazuje na dobrą penetrację leku do tkanek.⁶

Interakcje metaboliczne

Na podstawie obliczonych in vitro wartości stałej Ki (stałej inhibicji) dla wszystkich badanych izoenzymów cytochromu P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 i CYP4A9/11) można wnioskować, że sunitynib i jego podstawowy czynny metabolit prawdopodobnie nie przyspieszają w stopniu istotnym klinicznie metabolizmu substancji czynnych metabolizowanych przez te enzymy.⁷

Metabolizm

Sunitynib jest metabolizowany głównie przez izoenzym CYP3A4, który katalizuje reakcję powstawania głównego czynnego metabolitu – dezetylosunitynibu. Ten metabolit podlega dalszemu metabolizmowi katalizowanemu przez ten sam izoenzym. Ze względu na udział CYP3A4 w metabolizmie sunitynibu, należy unikać równoczesnego podawania leku z silnymi induktorami lub inhibitorami tego izoenzymu, ponieważ może to istotnie wpływać na stężenie sunitynibu w osoczu.⁸

Eliminacja

Substancja czynna jest wydalana głównie z kałem (61%), natomiast przez nerki ulega wydaleniu 16% podanej dawki w postaci niezmienionej i metabolitów. Sunitynib i jego podstawowy czynny metabolit były głównymi związkami wykrywanymi w osoczu, moczu i kale, odpowiadając odpowiednio za 91,5%, 86,4% i 73,8% radioaktywności w zebranych próbkach. Pozostałe metabolity zostały zidentyfikowane w moczu i w kale, jednak na ogół nie były wykrywane w osoczu.⁹

Całkowity klirens leku po podaniu doustnym (CL/F) wynosi 34-62 l/h. Po podaniu doustnym zdrowym ochotnikom okres półtrwania sunitynibu i jego podstawowego czynnego metabolitu dietylowego wynosi odpowiednio około 40-60 godzin i 80-110 godzin, co przekłada się na relatywnie długi czas działania leku.¹⁰

Interakcje z BCRP

W warunkach in vitro sunitynib jest substratem BCRP (białka oporności raka piersi), zaliczanego do transporterów czynnie usuwających substraty poza komórkę. W badaniu A6181038 równoczesne podawanie z gefitynibem, który jest inhibitorem BCRP, nie wpływało w sposób klinicznie istotny na wartości Cmax i AUC sunitynibu ani łącznie sunitynibu i jego metabolitu.¹¹

Należy zwrócić uwagę, że badanie A6181038 było wieloośrodkowym, otwartym badaniem fazy I/II, mającym na celu ocenę bezpieczeństwa i tolerancji, ustalenie maksymalnej tolerowanej dawki oraz aktywności przeciwnowotworowej sunitynibu w skojarzeniu z gefitynibem u pacjentów z MRCC (rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami). Ocena parametrów farmakokinetycznych gefitynibu (podawanego w dawce 250 mg/dobę) i sunitynibu (podawanego w dawce 37,5 mg/dobę w kohorcie nr 1 (n=4) i 50 mg/dobę w kohorcie nr 2 (n=7) według schematu 4/2) stanowiła drugorzędowy punkt końcowy tego badania.¹²

Zmiany wartości parametrów farmakokinetycznych sunitynibu w tym badaniu nie były klinicznie istotne i nie wskazywały na występowanie jakichkolwiek interakcji międzylekowych. Należy jednak interpretować te wyniki z ostrożnością, ze względu na stosunkowo małą liczbę uczestników badania (N=7+4) oraz umiarkowaną do dużej zmienność osobniczą w zakresie parametrów farmakokinetycznych.¹³

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Sunitynib i jego główny metabolit są metabolizowane przede wszystkim przez wątrobę, co czyni parametry wątrobowe istotnymi w kontekście farmakokinetyki leku. Całkowity wpływ na organizm sunitynibu podanego w pojedynczej dawce był podobny u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A i B według klasyfikacji Childa-Pugh) w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby.¹⁴

Nie przeprowadzono badań z sunitynibem stosowanym u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C według klasyfikacji Childa-Pugh). Z badań u pacjentów z nowotworami wykluczono pacjentów z aktywnością AlAT lub AspAT przekraczającą o ponad 2,5 x górną granicę normy, lub o ponad 5,0 x górną granicę normy, gdy zwiększenie to wiązało się z przerzutami do wątroby.¹⁵

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Populacyjne analizy farmakokinetyki wykazały, że klirens pozorny sunitynibu (CL/F) nie jest uzależniony od klirensu kreatyniny (CLkr) w ocenianym zakresie stężeń (42-347 ml/min). Ekspozycja ogólnoustrojowa po pojedynczej dawce sunitynibu była podobna u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLkr 80 ml/min).<sup data-drug="Klertis" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Populacyjne analizy farmakokinetyki wykazały, że klirens pozorny sunitynibu (CL/F) nie jest uzależniony od klirensu kreatyniny (CLkr) w ocenianym zakresie stężeń (42–347 ml/min). Ekspozycja ogólnoustrojowa po pojedynczej dawce sunitynibu była podobna u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLkr 80 ml/min).”>16

Badania wykazały, że mimo iż sunitynib i jego główny metabolit nie były eliminowane przez hemodializę u pacjentów z ESRD (schyłkową niewydolnością nerek), całkowita ekspozycja ogólnoustrojowa była mniejsza o 47% dla sunitynibu i 31% dla głównego metabolitu w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek.¹⁷

Wpływ masy ciała i sprawności fizycznej

Analiza danych demograficznych pod kątem farmakokinetyki populacyjnej wskazuje, że nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej w zależności od masy ciała pacjenta i sprawności fizycznej ocenianej za pomocą kwestionariusza Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).¹⁸

Wpływ płci

Dostępne dane wskazują, że kobiety mogą mieć o około 30% mniejszy pozorny klirens (CL/F) sunitynibu w porównaniu do mężczyzn. Ta różnica nie wymaga jednak dostosowywania dawki początkowej.¹⁹

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Dane dotyczące stosowania sunitynibu u dzieci i młodzieży są ograniczone. Przeprowadzono analizy farmakokinetyki populacyjnej zbiorczych danych zebranych zarówno od dorosłych pacjentów z GIST (nowotworem podścieliskowym przewodu pokarmowego) i guzami litymi, jak i od dzieci i młodzieży z guzami litymi.²⁰

W ramach tych analiz przeprowadzono krokowe modelowanie zmiennych kowariancji w celu oceny wpływu wieku oraz rozmiaru ciała (całkowitej masy ciała lub powierzchni ciała), jak również innych zmiennych kowariancji na istotne parametry farmakokinetyczne dla sunitynibu oraz jego czynnego metabolitu. Wykazano, że spośród analizowanych zmiennych związanych z wiekiem i rozmiarem ciała:

• Wiek znacząco wpływał na pozorny klirens sunitynibu – im młodszy wiek pacjenta pediatrycznego, tym mniejszy pozorny klirens.²¹
• Powierzchnia ciała znacząco wpływała na pozorny klirens czynnego metabolitu – im mniejsza powierzchnia ciała, tym mniejszy pozorny klirens.²²

Na podstawie zintegrowanej populacyjnej analizy farmakokinetycznej danych zbiorczych uzyskanych z 3 badań klinicznych przeprowadzonych z udziałem dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 11 lat i od 12 do 17 lat (2 badania kliniczne przeprowadzone z udziałem dzieci i młodzieży z guzami litymi i 1 badanie kliniczne z udziałem dzieci i młodzieży z GIST) stwierdzono, że wyjściowe pole powierzchni ciała (BSA) stanowiło istotną współzmienną, która wpływała na pozorny klirens sunitynibu i jego czynnego metabolitu.²³

Opierając się na powyższej analizie, przewiduje się, że po podaniu dawki około 20 mg/m² pc. na dobę (zakres BSA: 1,10-1,87 m²) u dzieci i młodzieży można uzyskać porównywalną ekspozycję na sunitynib i jego czynny metabolit w osoczu, jak u dorosłych pacjentów z GIST leczonych dawką 50 mg na dobę według schematu 4/2 (AUC 1233 ng*h/ml).²⁴

W badaniach pediatrycznych dawka początkowa sunitynibu wynosiła 15 mg/m² pc. (bazując na MTD – maksymalnej tolerowanej dawce ustalonej w badaniu fazy I z eskalacją dawki). U pacjentów pediatrycznych z GIST dawkę tę zwiększano stopniowo – najpierw do 22,5 mg/m² pc., a następnie do 30 mg/m² pc. (nie przekraczając dawki całkowitej wynoszącej 50 mg/dobę), bazując na indywidualnym bezpieczeństwie i tolerancji pacjenta.²⁵

Ponadto, zgodnie z opublikowanymi danymi literaturowymi, u pacjentów pediatrycznych z GIST obliczona dawka początkowa, która mieściła się w zakresie od 16,6 mg/m² pc. do 36 mg/m² pc., była w niektórych przypadkach zwiększana do 40,4 mg/m² pc. (nie przekraczając dawki całkowitej wynoszącej 50 mg na dobę).²⁶