Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Klertis 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa sunitynibu, substancji czynnej preparatu Klertis, obejmują szeroki zakres analiz toksykologicznych, genotoksycznych, rakotwórczych oraz badań wpływu na rozród i rozwój potomstwa. Dane te stanowią istotny element oceny bezpieczeństwa tego leku przed jego zastosowaniem u ludzi.

Badania toksyczności po wielokrotnym podaniu

W badaniach toksyczności trwających do 9 miesięcy z wielokrotnym podawaniem sunitynibu szczurom i małpom zidentyfikowano szereg narządów docelowych, na które lek wywiera istotny wpływ. Główne obserwacje obejmowały zmiany w przewodzie pokarmowym (nudności i biegunki u małp), nadnerczach (przekrwienie kory i/lub krwotoki u szczurów i małp, z następującą po nich martwicą oraz włóknieniem u szczurów), układzie limfatycznym i krwiotwórczym (zmniejszenie liczby komórek szpiku kostnego oraz zanik tkanki limfoidalnej grasicy, śledziony i węzłów chłonnych). Dodatkowo obserwowano zmiany w zewnątrzwydzielniczej części trzustki (degranulacja komórek pęcherzykowych z martwicą pojedynczych komórek), śliniankach (przerost gronek), stawach (zgrubienie płytki wzrostu), macicy (zanik) i jajnikach (zmniejszony wzrost pęcherzyków).¹

Wszystkie wymienione efekty wystąpiły przy stężeniach osoczowych sunitynibu, które mają znaczenie kliniczne. Dodatkowe działania farmakologiczne obejmowały wydłużenie odstępu QTc, zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF), zanik kanalików jądrowych, rozrost komórek mezangium w nerkach, krwotoki z przewodu pokarmowego i jamy ustnej oraz przerost komórek płata przedniego przysadki. Zmiany w obrębie macicy (zanik błony śluzowej) i płytki wzrostowej kości (zgrubienie nasad kostnych lub dysplazja chrząstki) są prawdopodobnie związane z farmakologicznym działaniem sunitynibu. Co istotne, większość obserwowanych zmian była odwracalna po 2-6 tygodniach od zakończenia leczenia.²

Badania genotoksyczności

Potencjał genotoksyczny sunitynibu został kompleksowo oceniony zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo. W testach na bakteriach z wykorzystaniem aktywacji metabolicznej przez wątrobę szczura, sunitynib nie wykazywał właściwości mutagennych. Ponadto, w badaniach na ludzkich limfocytach krwi obwodowej in vitro nie indukował strukturalnych aberracji chromosomalnych. Zauważono jednak występowanie poliploidii (liczbowych aberracji chromosomalnych) w ludzkich limfocytach in vitro, zarówno przy zastosowaniu aktywacji metabolicznej, jak i bez niej. W badaniach in vivo na szpiku kostnym szczurów sunitynib nie wykazywał działania klastogennego. Należy zaznaczyć, że podstawowy czynny metabolit sunitynibu nie został oceniony pod kątem potencjalnej genotoksyczności.³

Badania rakotwórczości

Badania rakotwórczości sunitynibu przeprowadzono na różnych modelach zwierzęcych, z zastosowaniem różnych schematów dawkowania:

• W miesięcznym badaniu określającym zakres dawek (0, 10, 25, 75 lub 200 mg/kg mc. na dobę) na transgenicznych myszach rasH2, rak i rozrost gruczołów Brunner’a w dwunastnicy obserwowano wyłącznie przy najwyższej dawce (200 mg/kg mc./dobę).⁴
• W 6-miesięcznym badaniu na myszach transgenicznych rasH2, po codziennym podaniu doustnym (0, 8, 25, 75 [zmniejszone do 50] mg/kg mc. na dobę), przypadki raka żołądka i dwunastnicy, zwiększoną częstość występowania złośliwego śródbłoniaka krwionośnego oraz hiperplazję błony śluzowej żołądka obserwowano przy dawkach ≥ 25 mg/kg mc. na dobę, już po 1 miesiącu lub 6 miesiącach leczenia. Te efekty wystąpiły przy ekspozycji ≥ 7,3 razy większej niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową.⁵
• W 2-letnim badaniu rakotwórczości na szczurach (0, 0,33, 1 lub 3 mg/kg mc./dobę), z 28-dniowymi cyklami podawania leku i 7-dniowymi przerwami, stwierdzono:
  • Zwiększenie odsetka guzów chromochłonnych i rozrostu rdzenia nadnerczy u samców szczurów po dawce 3 mg/kg mc. na dobę, stosowanej przez > 1 rok (ekspozycja ≥ 7,8 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową). ^{1 rok (ekspozycja ≥ 7,8 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową).”>6}
  • Rak gruczołów Brunner’a w dwunastnicy po dawce ≥ 1 mg/kg mc. na dobę u samic szczurów i 3 mg/kg mc. na dobę u samców szczurów (ekspozycja odpowiednio ≥ 0,9 i 7,8 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową).⁷
  • Rozrost komórek błony śluzowej w gruczołach żołądka po dawce 3 mg/kg mc. na dobę u samców szczurów (ekspozycja 7,8 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową).⁸

Warto podkreślić, że nie ustalono jednoznacznie znaczenia dla ludzi obserwowanych w tych badaniach nowotworów indukowanych przez sunitynib u myszy transgenicznych rasH2 i szczurów.⁹

Toksyczny wpływ na rozród i rozwój potomstwa

Wpływ sunitynibu na rozród i rozwój potomstwa oceniano w szeregu badań przedklinicznych:

Wpływ na płodność

W badaniach toksycznego wpływu na rozród szczurów nie stwierdzono bezpośredniego wpływu na płodność samców ani samic. Jednakże w badaniach toksyczności po wielokrotnym podaniu leku zarówno u szczurów, jak i małp, obserwowano pośredni wpływ na płodność samic manifestujący się jako:¹⁰

• Atrezja pęcherzyków
• Zwyrodnienie ciałek żółtych
• Zmiany błony śluzowej macicy
• Zmniejszenie masy macicy i jajników

Wszystkie te efekty wystąpiły przy klinicznie istotnych poziomach ekspozycji układowej. U samców szczurów obserwowano wpływ leku na płodność w postaci:¹¹

• Zanik kanalików jąder
• Zmniejszenie liczby plemników w najądrzach
• Zmniejszenie ilości koloidu w obrębie gruczołu krokowego i pęcherzyków nasiennych

Te zmiany wystąpiły przy poziomach ekspozycji osoczowej 25 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi.

Wpływ na rozwój płodu

U szczurów śmiertelność zarodków i płodów charakteryzowała się:¹²

• Istotnym zmniejszeniem liczby żywych płodów
• Zwiększoną liczbą resorpcji
• Wzrostem utrat ciąży po zagnieżdżeniu zarodka
• Całkowitą utratą miotów u 8 z 28 samic ciężarnych

Efekty te obserwowano przy poziomach stężenia leku w osoczu 5,5 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi.

U królików redukcja masy macicy ciężarnych samic i liczby żywych płodów była powiązana z:¹³

• Zwiększoną liczbą resorpcji
• Wzrostem liczby utrat ciąży po zagnieżdżeniu zarodka
• Całkowitą utratą miotów u 4 z 6 samic ciężarnych

Te zmiany wystąpiły przy poziomach stężenia leku w osoczu 3 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi.

Stosowanie sunitynibu u szczurów w okresie organogenezy w dawce ≥ 5 mg/kg mc. na dobę prowadziło do zwiększonej częstości występowania wad rozwojowych szkieletu płodu, charakteryzujących się głównie opóźnieniem kostnienia kręgów piersiowych i/lub lędźwiowych. Efekty te obserwowano przy poziomach stężenia leku w osoczu 5,5 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi.¹⁴

U królików wpływ na rozwój manifestował się jako zwiększenie częstości występowania rozszczepu wargi przy poziomach stężenia leku w osoczu porównywalnych z obserwowanymi w warunkach klinicznych, oraz rozszczepu wargi i rozszczepu podniebienia przy poziomach stężenia leku w osoczu 2,7 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi.¹⁵

Wpływ prenatalny i postnatalny na rozwój potomstwa

W badaniach rozwoju prenatalnego i postnatalnego potomstwa u ciężarnych szczurów, którym podawano sunitynib (0,3, 1,0 lub 3,0 mg/kg mc. na dobę), zaobserwowano:¹⁶

• Zmniejszony przyrost masy ciała matki podczas ciąży i laktacji po dawce ≥ 1 mg/kg mc. na dobę
• Brak toksycznego wpływu na rozród do dawki 3 mg/kg mc. na dobę (ekspozycja ≥ 2,3 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)
• Zmniejszenie masy ciała potomstwa przed odstawieniem od piersi i po odstawieniu od piersi przy dawce 3 mg/kg mc. na dobę
• Brak toksycznego wpływu na rozród przy dawce 1 mg/kg mc. na dobę (ekspozycja ≥ 0,9 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)¹⁷

Zestawienie kluczowych parametrów toksykologicznych