Wprowadzenie do farmakokinetyki kwetiapiny

Właściwości farmakokinetyczne leku Ketrel (kwetiapina w postaci fumaranu) obejmują kompleksowy proces od momentu podania doustnego do eliminacji z organizmu. Kwetiapina charakteryzuje się dobrą absorpcją po podaniu doustnym, intensywnym metabolizmem oraz liniową farmakokinetyką w zakresie zatwierdzonych dawek terapeutycznych. Właściwości farmakokinetyczne substancji czynnej oraz jej głównego metabolitu – norkwetiapiny – wykazują zależność od stosowanej dawki.¹

Procesy ADME kwetiapiny

Wchłanianie

Kwetiapina po podaniu doustnym ulega dobremu wchłanianiu z przewodu pokarmowego. Istotną cechą preparatu jest fakt, że przyjmowanie go wraz z pokarmem nie wpływa znacząco na biodostępność substancji czynnej. W stanie stacjonarnym maksymalne stężenie molowe aktywnego metabolitu – norkwetiapiny – osiąga wartość około 35% stężeń uzyskiwanych dla związku macierzystego.²

Dystrybucja

Po wchłonięciu kwetiapina w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza – stopień wiązania wynosi około 83%. Ta właściwość wpływa na dystrybucję leku w organizmie oraz jego dostępność dla tkanek docelowych.³

Metabolizm

Kwetiapina podlega intensywnym procesom metabolicznym zachodzącym głównie w wątrobie. Badania z użyciem znakowanej radioaktywnie substancji wykazały, że mniej niż 5% podanej dawki kwetiapiny jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem i kałem, co świadczy o wysokim stopniu biotransformacji. Głównym izoenzymem cytochromu P450 odpowiedzialnym za metabolizm kwetiapiny jest CYP3A4, co zostało potwierdzone w badaniach in vitro. Ten sam izoenzym odpowiada za powstawanie i dalszy metabolizm norkwetiapiny – aktywnego metabolitu kwetiapiny.⁴

Drogi wydalania metabolitów kwetiapiny są następujące: około 73% radioaktywności jest wydalane w moczu, a 21% w kale, co wskazuje na dominującą rolę nerek w eliminacji produktów metabolizmu kwetiapiny.⁵

Potencjał interakcji lekowych

Badania in vitro wykazały, że kwetiapina i jej metabolity (w tym norkwetiapina) wykazują słabe właściwości hamujące w stosunku do kilku izoenzymów cytochromu P450, a mianowicie: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP3A4. Należy jednak podkreślić, że efekt inhibicyjny obserwowano wyłącznie przy stężeniach 5-50 razy większych niż stężenia terapeutyczne osiągane u pacjentów przyjmujących dawki 300-800 mg/dobę. W związku z powyższym, prawdopodobieństwo wystąpienia klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych wynikających z hamowania metabolizmu innych leków przez kwetiapinę jest niewielkie.⁶

Dane uzyskane z badań na zwierzętach sugerują, że kwetiapina może wykazywać właściwości indukujące w stosunku do enzymów cytochromu P450. Jednakże w badaniach klinicznych przeprowadzonych u pacjentów z psychozami nie obserwowano indukcji enzymatycznej po podaniu kwetiapiny.⁷

Eliminacja

Okresy półtrwania w fazie eliminacji wynoszą około 7 godzin dla kwetiapiny i około 12 godzin dla norkwetiapiny. Mniej niż 5% podanej dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej kwetiapiny i aktywnego metabolitu norkwetiapiny, co potwierdza dominującą rolę procesów metabolicznych w eliminacji leku z organizmu.<sup data-drug="Ketrel" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Okresy półtrwania w fazie eliminacji kwetiapiny i norkwetiapiny wynoszą odpowiednio około 7 i 12 godzin. Średnia frakcja molowa podanej dawki w postaci wolnej kwetiapiny oraz aktywnego u ludzi metabolitu norkwetiapiny wydalana w moczu wynosi 8

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Różnice związane z płcią

Nie stwierdzono różnic w farmakokinetyce kwetiapiny pomiędzy kobietami a mężczyznami, co oznacza, że modyfikacja dawkowania w zależności od płci nie jest konieczna.⁹

Osoby w wieku podeszłym

U pacjentów w wieku podeszłym (powyżej 65 lat) obserwuje się istotne zmiany w farmakokinetyce kwetiapiny. Średni klirens leku jest zmniejszony o około 30-50% w porównaniu do osób dorosłych w wieku 18-65 lat. Ta zmiana parametrów farmakokinetycznych może wymagać dostosowania dawkowania u pacjentów geriatrycznych.¹⁰

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min/1,73 m²) średni klirens kwetiapiny w osoczu jest zmniejszony o około 25%. Należy jednak zauważyć, że pomimo tej redukcji, poszczególne wartości klirensu mieszczą się w zakresie wartości prawidłowych, co sugeruje, że istotne dostosowanie dawki może nie być konieczne u wszystkich pacjentów z niewydolnością nerek.¹¹

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Wśród pacjentów z upośledzeniem czynności wątroby (stabilna marskość alkoholowa) obserwuje się zmniejszenie średniego klirensu kwetiapiny w osoczu o około 25%. Zważywszy na fakt, że wątroba stanowi główny narząd odpowiedzialny za metabolizm kwetiapiny, u pacjentów z upośledzeniem czynności wątroby należy spodziewać się podwyższonych stężeń leku w osoczu. W tej grupie pacjentów może być konieczne dostosowanie dawkowania.¹²

Dzieci i młodzież

Analizy farmakokinetyczne przeprowadzono u 9 dzieci w wieku 10-12 lat oraz 12 młodych pacjentów w wieku 13-17 lat stosujących dawkę 400 mg kwetiapiny 2 razy na dobę. Zaobserwowano, że znormalizowane względem dawki stężenia kwetiapiny w osoczu u dzieci i młodzieży (10-17 lat) były generalnie podobne do wartości obserwowanych u pacjentów dorosłych, choć u dzieci obserwowano wartości Cmax z górnej części zakresu notowanego u dorosłych.¹³

Interesujące różnice zaobserwowano w przypadku parametrów farmakokinetycznych aktywnego metabolitu – norkwetiapiny. Wartości AUC i Cmax norkwetiapiny były znacząco wyższe u dzieci i młodzieży w porównaniu do pacjentów dorosłych:

Powyższe dane sugerują, że metabolizm kwetiapiny do norkwetiapiny może przebiegać z większą intensywnością u pacjentów pediatrycznych, co potencjalnie może wpływać na profil skuteczności i bezpieczeństwa leku w tej grupie wiekowej.¹⁴