Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania leku Ketrel

Przed zastosowaniem produktu leczniczego Ketrel należy dokładnie rozważyć profil bezpieczeństwa leku w odniesieniu do konkretnego rozpoznania u pacjenta oraz stosowanej dawki. Poniższe ostrzeżenia i środki ostrożności mają kluczowe znaczenie dla bezpiecznej farmakoterapii.¹

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Ketrel nie jest wskazany do stosowania u pacjentów poniżej 18 roku życia ze względu na brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności w tej grupie wiekowej. Badania kliniczne wykazały, że u dzieci i młodzieży w porównaniu z dorosłymi częściej występują następujące działania niepożądane:²

• Zwiększone łaknienie
• Zwiększone stężenie prolaktyny w surowicy
• Wymioty
• Zapalenie błony śluzowej nosa
• Omdlenia

Ponadto obserwowano objawy pozapiramidowe i drażliwość, a także zmiany czynności gruczołu tarczowego. Długoterminowy wpływ kwetiapiny na wzrost, dojrzewanie, rozwój poznawczy i behawioralny nie był badany przez okres dłuższy niż 26 tygodni.³

W kontrolowanych badaniach klinicznych u dzieci i młodzieży leczonych kwetiapiną z powodu schizofrenii, zaburzeń maniakalnych oraz depresji w przebiegu choroby dwubiegunowej odnotowano częstsze występowanie objawów pozapiramidowych w porównaniu z grupą placebo.⁴

Ryzyko samobójstwa i pogorszenia stanu klinicznego

Depresja w przebiegu choroby dwubiegunowej wiąże się ze zwiększonym ryzykiem myśli samobójczych, samouszkodzeń i samobójstw. Ryzyko to utrzymuje się do momentu uzyskania znaczącej klinicznie remisji. Ponieważ poprawa może nie wystąpić przez kilka pierwszych tygodni leczenia lub dłużej, pacjenci wymagają ścisłej kontroli lekarskiej do czasu wystąpienia poprawy.⁵

Doświadczenie kliniczne wskazuje, że ryzyko prób samobójczych może zwiększać się we wczesnej fazie poprawy klinicznej. Dodatkowo należy wziąć pod uwagę możliwe ryzyko zachowań samobójczych po nagłym przerwaniu leczenia kwetiapiną z powodu znanych czynników ryzyka związanych z leczoną chorobą.⁶

Należy pamiętać, że również inne zaburzenia psychiczne leczone kwetiapiną mogą wiązać się ze zwiększonym ryzykiem zachowań samobójczych. Ponadto zaburzenia te mogą współistnieć z ciężką depresją. W związku z tym u pacjentów z innymi zaburzeniami psychicznymi należy stosować takie same środki ostrożności jak u pacjentów z ciężką depresją.⁷

Pacjenci z wywiadem zachowań samobójczych lub ci, którzy przejawiają znacznego stopnia wyobrażenia samobójcze przed rozpoczęciem leczenia, są bardziej narażeni na ryzyko myśli samobójczych lub prób samobójczych i wymagają dokładnego monitorowania podczas leczenia. Metaanaliza kontrolowanych placebo badań klinicznych leków przeciwdepresyjnych u dorosłych pacjentów z zaburzeniami psychicznymi wykazała zwiększone ryzyko zachowań samobójczych u osób poniżej 25 roku życia przyjmujących leki przeciwdepresyjne w porównaniu z placebo.⁸

Leczenie farmakologiczne, szczególnie we wczesnej fazie terapii oraz po zmianie dawki, powinno być połączone ze ścisłym nadzorem nad pacjentami, zwłaszcza tymi w grupie podwyższonego ryzyka. Pacjenci (i ich opiekunowie) powinni być poinstruowani o konieczności monitorowania wszelkich objawów pogorszenia stanu klinicznego, zachowań lub myśli samobójczych oraz nietypowych zmian w zachowaniu, a także o potrzebie natychmiastowego kontaktu z lekarzem w przypadku ich wystąpienia.⁹

W krótszych kontrolowanych placebo badaniach klinicznych u pacjentów z ciężką depresją w przebiegu choroby dwubiegunowej zaobserwowano zwiększone ryzyko zdarzeń związanych z próbami samobójczymi u młodych dorosłych pacjentów (poniżej 25 lat) leczonych kwetiapiną w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (odpowiednio 3,0% vs 0%).¹⁰

Ryzyko zaburzeń metabolicznych

Ze względu na możliwość pogorszenia profilu metabolicznego, w tym zmian masy ciała, stężenia glukozy oraz lipidów we krwi, które obserwowano w badaniach klinicznych, należy przeprowadzić ocenę parametrów metabolicznych pacjenta podczas rozpoczynania leczenia oraz regularnie kontrolować je w trakcie terapii. W przypadku pogorszenia tych parametrów należy wdrożyć odpowiednie postępowanie kliniczne.¹¹

Objawy pozapiramidowe

W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych u dorosłych pacjentów leczonych kwetiapiną z powodu ciężkich epizodów depresji w przebiegu choroby dwubiegunowej stwierdzono zwiększoną częstość występowania objawów pozapiramidowych (EPS) w porównaniu z placebo.¹²

Stosowanie kwetiapiny wiązało się z występowaniem akatyzji, charakteryzującej się subiektywnie nieprzyjemnym lub denerwującym niepokojem ruchowym i przymusem poruszania się, często z towarzyszącą niemożnością siedzenia lub stania w spokojnym bezruchu. Te objawy występują najczęściej w pierwszych kilku tygodniach leczenia. U pacjentów, u których pojawią się takie objawy, zwiększenie dawki może być szkodliwe.¹³

Dyskinezy późne

W przypadku wystąpienia objawów dyskinez późnych należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia kwetiapiną. Objawy dyskinez późnych mogą się nasilić lub nawet dopiero pojawić po zakończeniu leczenia.¹⁴

Senność i zawroty głowy

Leczenie kwetiapiną wiąże się z występowaniem senności i podobnych objawów, takich jak uspokojenie. W badaniach klinicznych dotyczących leczenia pacjentów z depresją w przebiegu choroby dwubiegunowej objawy te występowały zazwyczaj w ciągu pierwszych 3 dni leczenia i miały przeważnie łagodne do umiarkowanego nasilenie. Pacjenci z nasiloną sennością mogą wymagać częstszych wizyt kontrolnych przez co najmniej 2 tygodnie od wystąpienia senności lub do czasu poprawy, a w niektórych przypadkach może być konieczne rozważenie przerwania leczenia.¹⁵

Niedociśnienie ortostatyczne

Leczenie kwetiapiną wiąże się z występowaniem niedociśnienia ortostatycznego i towarzyszących mu zawrotów głowy, które, podobnie jak senność, występują zwykle w początkowym okresie zwiększania dawki leku. Te objawy mogą zwiększać ryzyko urazów związanych z upadkami, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku. Dlatego pacjentom należy zalecać zachowanie ostrożności do czasu zapoznania się z potencjalnymi efektami działania leku.¹⁶

Kwetiapinę należy stosować ostrożnie u pacjentów z rozpoznaną chorobą układu sercowo-naczyniowego, chorobą naczyniową mózgu lub innymi stanami predysponującymi do niedociśnienia. W przypadku wystąpienia niedociśnienia ortostatycznego należy rozważyć zmniejszenie dawki lub wolniejsze jej zwiększanie, zwłaszcza u pacjentów ze współistniejącą chorobą układu krążenia.¹⁷

Napady padaczki

W kontrolowanych badaniach klinicznych nie stwierdzono różnicy w częstości występowania napadów padaczki między pacjentami leczonymi kwetiapiną a otrzymującymi placebo. Brak jest danych dotyczących częstości występowania napadów drgawkowych u pacjentów z zaburzeniami drgawkowymi w wywiadzie. Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z padaczką w wywiadzie.¹⁸

Złośliwy zespół neuroleptyczny

Złośliwy zespół neuroleptyczny wiąże się ze stosowaniem leków przeciwpsychotycznych, w tym kwetiapiny. Objawami klinicznymi są: hipertermia, zaburzenia stanu psychicznego, sztywność mięśni, zaburzenia czynności układu autonomicznego i zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej. W razie wystąpienia tych objawów należy przerwać leczenie kwetiapiną i wdrożyć odpowiednie leczenie.¹⁹

Ciężka neutropenia i agranulocytoza

W badaniach klinicznych kwetiapiny zgłaszano przypadki ciężkiej neutropenii (liczba neutrofilów <0,5 x 10^9/l). Większość przypadków ciężkiej neutropenii wystąpiła w ciągu kilku miesięcy od rozpoczęcia leczenia. Nie stwierdzono wyraźnej zależności od dawki. W praktyce porejestracyjnej odnotowano przypadki zgonów. Czynnikami ryzyka neutropenii są: wyjściowo mała liczba leukocytów oraz neutropenia wywołana lekami w wywiadzie. Jednak w niektórych przypadkach neutropenia wystąpiła u pacjentów bez wcześniejszych czynników ryzyka.²⁰

Należy przerwać leczenie kwetiapiną, jeśli liczba neutrofilów wynosi <1,0 x 10^9/l. Pacjenci powinni być obserwowani pod kątem objawów infekcji, a liczba neutrofilów powinna być kontrolowana do momentu, gdy przekroczy 1,5 x 10^9/l.²¹

Należy rozważyć możliwość wystąpienia neutropenii u pacjentów z objawami zakażenia lub gorączką, szczególnie gdy nie stwierdza się oczywistych czynników predysponujących. W takich przypadkach należy wdrożyć odpowiednie postępowanie kliniczne.²²

Pacjentom należy zalecić niezwłoczne zgłaszanie wystąpienia objawów sugerujących agranulocytozę lub zakażenie (gorączka, osłabienie, senność, ból gardła) w dowolnym momencie leczenia produktem Ketrel. U takich pacjentów należy natychmiast sprawdzić liczbę krwinek białych (WBC) i bezwzględną liczbę neutrofilów (ANC), szczególnie gdy nie ma czynników predysponujących.²³

Interakcje z innymi lekami

Jednoczesne stosowanie kwetiapiny z silnymi induktorami enzymów wątrobowych, takimi jak karbamazepina lub fenytoina, znacząco zmniejsza stężenie kwetiapiny w osoczu, co może wpływać na skuteczność leczenia. U pacjentów otrzymujących leki indukujące enzymy wątrobowe leczenie kwetiapiną można rozpocząć tylko wtedy, gdy korzyści przewyższają ryzyko związane z odstawieniem leku indukującego enzymy wątrobowe. Ważne jest, aby wszelkie zmiany w stosowaniu induktora enzymów wątrobowych przeprowadzać stopniowo i, jeśli to konieczne, zastępować go lekiem niewpływającym na enzymy wątrobowe (np. walproinianem sodu).²⁴

Zmiany masy ciała

U pacjentów leczonych kwetiapiną zgłaszano przypadki przyrostu masy ciała. Należy regularnie monitorować masę ciała pacjenta i stosować odpowiednie postępowanie kliniczne zgodnie z wytycznymi dotyczącymi leczenia przeciwpsychotycznego.²⁵

Hiperglikemia

W trakcie leczenia kwetiapiną zgłaszano rzadkie przypadki hiperglikemii oraz rozwoju lub zaostrzenia cukrzycy, sporadycznie związane z kwasicą ketonową lub śpiączką, które w niektórych przypadkach prowadziły do zgonu. Niekiedy obserwowano wcześniejsze zwiększenie masy ciała, co może być czynnikiem predysponującym.²⁶

Zaleca się odpowiednie monitorowanie kliniczne zgodnie z wytycznymi dotyczącymi leczenia przeciwpsychotycznego. Pacjenci leczeni lekami przeciwpsychotycznymi, w tym kwetiapiną, powinni być obserwowani pod kątem objawów hiperglikemii (polidypsja, poliuria, polifagia, osłabienie), a pacjenci z cukrzycą lub czynnikami ryzyka cukrzycy powinni być regularnie kontrolowani pod kątem pogorszenia kontroli glikemii. Należy regularnie monitorować masę ciała.²⁷

Zaburzenia lipidowe

W badaniach klinicznych z kwetiapiną obserwowano zwiększenie stężenia triglicerydów, cholesterolu LDL i cholesterolu całkowitego, a także zmniejszenie stężenia frakcji HDL. W przypadku zmian stężenia lipidów należy wdrożyć odpowiednie postępowanie kliniczne.²⁸

Wydłużenie odstępu QT

W badaniach klinicznych oraz podczas stosowania kwetiapiny zgodnie z ChPL nie stwierdzono związku między stosowaniem kwetiapiny a trwałym wydłużeniem odstępu QT. Jednakże w raportach porejestracyjnych odnotowano przypadki wydłużenia odstępu QT podczas stosowania kwetiapiny w dawkach terapeutycznych oraz po przedawkowaniu.²⁹

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, należy zachować ostrożność przepisując kwetiapinę pacjentom z chorobami układu krążenia lub wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie rodzinnym. Należy również zachować ostrożność, gdy kwetiapina jest stosowana jednocześnie z innymi lekami, które mogą wydłużać odstęp QT, lub z lekami neuroleptycznymi, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku, pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT, zastoinową niewydolnością serca, przerostem mięśnia sercowego, hipokaliemią lub hipomagnezemią.³⁰

Kardiomiopatia i zapalenie mięśnia sercowego

W badaniach klinicznych oraz w praktyce porejestracyjnej zgłaszano przypadki kardiomiopatii i zapalenia mięśnia sercowego. U pacjentów z podejrzeniem kardiomiopatii lub zapalenia mięśnia sercowego należy rozważyć przerwanie leczenia kwetiapiną.³¹

Objawy odstawienia

Po nagłym przerwaniu podawania kwetiapiny opisywano ostre objawy odstawienia, takie jak bezsenność, nudności, bóle głowy, biegunka, wymioty, zawroty głowy i drażliwość. Z tego powodu zaleca się stopniowe odstawianie leku przez okres od jednego do dwóch tygodni.³²

Pacjenci w podeszłym wieku z objawami psychotycznymi w przebiegu chorób otępiennych

Kwetiapina nie jest zatwierdzona do leczenia pacjentów z objawami psychotycznymi w przebiegu chorób otępiennych. W randomizowanych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo u pacjentów z otępieniem leczonych atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi stwierdzono około 3-krotnie zwiększone ryzyko powikłań naczyniowo-mózgowych. Mechanizm takiego działania pozostaje nieznany. Nie można wykluczyć zwiększonego ryzyka także w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych oraz w innych grupach pacjentów. Kwetiapinę należy stosować ostrożnie u pacjentów z czynnikami ryzyka udaru.³³

Meta-analiza danych dotyczących atypowych leków przeciwpsychotycznych wykazała, że u pacjentów w podeszłym wieku z objawami psychotycznymi w przebiegu chorób otępiennych istnieje zwiększone ryzyko zgonu w porównaniu z placebo. Jednakże w dwóch 10-tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo w tej samej grupie pacjentów (n=710, średnia wieku: 83 lata, zakres: 56-99 lat) śmiertelność w grupie leczonej kwetiapiną wynosiła 5,5% w porównaniu do 3,2% w grupie placebo. Przyczyny zgonów były zróżnicowane i odpowiadały oczekiwanym dla tej populacji. Na podstawie tych danych nie można ustalić związku przyczynowego między stosowaniem kwetiapiny a zgonami pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem.³⁴

Zaburzenia połykania

Podczas stosowania kwetiapiny zgłaszano przypadki zaburzeń połykania (dysfagia). Kwetiapinę należy stosować ostrożnie u pacjentów narażonych na wystąpienie zachłystowego zapalenia płuc.³⁵

Zaparcia i niedrożność jelit

Zaparcie jest czynnikiem ryzyka niedrożności jelit. Podczas leczenia kwetiapiną zgłaszano przypadki zaparć i niedrożności jelit, w tym przypadki zakończone zgonem u pacjentów szczególnie narażonych na wystąpienie niedrożności, między innymi u osób przyjmujących jednocześnie wiele leków zmniejszających perystaltykę jelit i/lub niezdolnych do zgłoszenia objawów zaparcia. Pacjenci z niedrożnością jelit wymagają ścisłego monitorowania klinicznego i szybkiego wdrożenia odpowiedniego leczenia.³⁶

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa

Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych zgłaszano przypadki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ). Ponieważ pacjenci leczeni lekami przeciwpsychotycznymi często mają nabyte czynniki ryzyka ŻChZZ, należy zidentyfikować wszystkie możliwe czynniki ryzyka przed rozpoczęciem oraz w trakcie leczenia kwetiapiną i wdrożyć odpowiednie środki zapobiegawcze.³⁷

Zapalenie trzustki

W badaniach klinicznych i w praktyce porejestracyjnej zgłaszano przypadki zapalenia trzustki. W doniesieniach porejestracyjnych, chociaż nie we wszystkich przypadkach występowały czynniki ryzyka, u wielu pacjentów stwierdzono czynniki sprzyjające rozwojowi zapalenia trzustki, takie jak podwyższony poziom triglicerydów, kamica żółciowa i spożywanie alkoholu.³⁸

Dodatkowe informacje

Dane dotyczące jednoczesnego stosowania kwetiapiny z kwasem walproinowym lub solami litu w leczeniu ostrych epizodów manii o umiarkowanym i ciężkim nasileniu są ograniczone, jednak terapia skojarzona była dobrze tolerowana. Wyniki badań wskazują na działanie addycyjne w 3. tygodniu terapii.³⁹

Specjalne ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych

Laktoza jednowodna: Produkt leczniczy Ketrel zawiera laktozę jednowodną i nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.⁴⁰

Lak żółcieni pomarańczowej: Produkt Ketrel 25 mg zawiera lak żółcieni pomarańczowej, który może powodować reakcje alergiczne.⁴¹

Sód: Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, co oznacza, że produkt praktycznie nie zawiera sodu.⁴²