Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Produkt leczniczy Juzimette, zawierający sytagliptynę (50 mg) i metforminę (1000 mg), nie został poddany kompleksowym badaniom przedklinicznym na modelach zwierzęcych jako połączenie tych substancji. Dostępne dane przedkliniczne pochodzą zarówno z badań skojarzonych, jak i z odrębnych analiz dotyczących poszczególnych substancji czynnych.¹

Skojarzone badania bezpieczeństwa

Przeprowadzono 16-tygodniowe badania na psach, którym podawano metforminę w monoterapii lub w skojarzeniu z sytagliptyną. W badaniach tych nie zaobserwowano dodatkowej toksyczności wynikającej z terapii łączonej w porównaniu do monoterapii. Poziom narażenia, przy którym nie obserwowano działań niepożądanych (NOEL) wynosił około 6-krotność narażenia człowieka dla sytagliptyny oraz około 2,5-krotność narażenia człowieka dla metforminy.²

Przedkliniczne dane bezpieczeństwa sytagliptyny

Badania toksykologiczne sytagliptyny wykazały specyficzne działania na poszczególne narządy, które występowały przy znacznie wyższych poziomach narażenia niż terapeutyczne dawki stosowane u ludzi.³

Toksyczność narządowa

U gryzoni obserwowano toksyczne działanie na wątrobę i nerki przy ekspozycji na sytagliptynę przekraczającej 58-krotnie poziom narażenia człowieka. Przy narażeniu 19-krotnie większym od terapeutycznego nie odnotowano żadnych niekorzystnych efektów.⁴

Przy narażeniu przekraczającym 67-krotnie ekspozycję kliniczną, u szczurów obserwowano nieprawidłowości siekaczy. W 14-tygodniowym badaniu przy narażeniu 58-krotnym nie odnotowano żadnego wpływu na uzębienie. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi pozostaje nieustalone.⁵

W badaniach na psach przy narażeniu około 23-krotnie wyższym niż terapeutyczne obserwowano przemijające objawy neurotoksyczności, takie jak:

• oddychanie z otwartym pyskiem
• ślinienie się
• białe, pieniste wymioty
• ataksja
• drżenie
• ograniczenie aktywności
• zgarbiona postawa

Dodatkowo, w badaniach histologicznych stwierdzono zwyrodnienie mięśni szkieletowych w stopniu nieznacznym do niewielkiego przy narażeniu przekraczającym 23-krotnie ekspozycję człowieka. Przy 6-krotnie wyższym narażeniu od klinicznego nie zaobserwowano żadnych niepożądanych efektów.⁶

Genotoksyczność i kancerogenność

Badania przedkliniczne nie wykazały genotoksycznego potencjału sytagliptyny. Substancja nie działała rakotwórczo u myszy.⁷

U szczurów zaobserwowano zwiększoną częstość występowania gruczolaków i raków wątroby przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58-krotnie ekspozycję u człowieka. Zmiany te najprawdopodobniej stanowią zjawisko wtórne do przewlekłego działania hepatotoksycznego przy wysokich dawkach, ponieważ wykazano korelację między hepatotoksycznością a rozwojem nowotworów wątroby. Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa (poziom bez efektu stanowi 19-krotność narażenia klinicznego), zmiany te nie są uznawane za istotne w kontekście zastosowania u ludzi.⁸

Reprodukcja i rozwój

Badania na szczurach nie wykazały wpływu sytagliptyny na płodność samców i samic przy podawaniu przed i podczas parzenia.⁹

W badaniach rozwoju przed-/pourodzeniowego u szczurów nie zaobserwowano żadnych niepożądanych działań sytagliptyny.¹⁰

Badania toksycznego wpływu na reprodukcję wykazały niewielkie zwiększenie częstości wad rozwojowych żeber (brak, niedorozwój i falistość) u płodów szczurów przy narażeniu ponad 29-krotnie wyższym niż terapeutyczne. U królików obserwowano toksyczny wpływ na organizm matki przy podobnym poziomie narażenia. Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa, obserwacje te nie wskazują na istotne zagrożenie dla ludzi.¹¹

Sytagliptyna przenika w znacznych ilościach do mleka karmiących samic szczurów, przy czym stosunek stężenia w mleku do osocza wynosi 4:1.¹²

Przedkliniczne dane bezpieczeństwa metforminy

Konwencjonalne badania farmakologiczne metforminy dotyczące bezpieczeństwa, toksyczności po wielokrotnym podaniu, genotoksyczności, potencjału rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka. Profil bezpieczeństwa metforminy został dobrze udokumentowany w badaniach przedklinicznych, nie ujawniając istotnych zagrożeń przy stosowaniu terapeutycznym.¹³

Porównanie poziomów narażenia i margines bezpieczeństwa

Podsumowując, dane przedkliniczne dla produktu Juzimette (sytagliptyna 50 mg + metformina 1000 mg) wskazują na korzystny profil bezpieczeństwa z szerokim marginesem terapeutycznym. Efekty toksyczne obserwowano wyłącznie przy narażeniach znacznie przekraczających maksymalne poziomy ekspozycji u człowieka, co sugeruje niewielkie znaczenie tych obserwacji dla zastosowania klinicznego.¹⁴