Wprowadzenie do farmakokinetyki produktu Juzimette

Produkt leczniczy Juzimette, zawierający 50 mg sytagliptyny i 1000 mg metforminy chlorowodorku, stanowi połączenie dwóch substancji aktywnych stosowanych w leczeniu cukrzycy typu 2. Przeprowadzone badania biorównoważności z udziałem osób zdrowych potwierdziły, że stosowanie produktu złożonego Juzimette w postaci tabletek jest biologicznie równoważne równoczesnemu podawaniu sytagliptyny i metforminy chlorowodorku w postaci oddzielnych tabletek.¹

Właściwości farmakokinetyczne sytagliptyny

Wchłanianie sytagliptyny

Sytagliptyna po podaniu doustnym charakteryzuje się szybkim wchłanianiem. Po zastosowaniu dawki 100 mg u osób zdrowych, substancja osiąga maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) w czasie od 1 do 4 godzin po podaniu (mediana tmax). Średnie osoczowe AUC dla sytagliptyny wynosi 8,52 µM•h, natomiast Cmax osiąga wartość 950 nM. Bezwzględna biodostępność sytagliptyny jest relatywnie wysoka i wynosi około 87%. Istotną cechą sytagliptyny jest brak wpływu posiłków bogatych w tłuszcze na jej farmakokinetykę, co umożliwia podawanie leku niezależnie od spożywania posiłków.²

Zwiększenie osoczowego AUC sytagliptyny następuje proporcjonalnie do podanej dawki leku. Jednakże nie zaobserwowano takiej proporcjonalności w przypadku parametrów Cmax i C24h. Wzrost Cmax był większy niż wynikający z proporcjonalności do dawki, natomiast wzrost C24h był mniejszy niż wynikający z proporcjonalności do dawki.³

Dystrybucja sytagliptyny

Po dożylnym podaniu dawki 100 mg sytagliptyny osobom zdrowym, średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosi około 198 litrów. Ta relatywnie duża objętość dystrybucji wskazuje na znaczący stopień przenikania substancji do tkanek. Istotną z klinicznego punktu widzenia cechą sytagliptyny jest niewielki stopień wiązania z białkami osocza, wynoszący tylko 38%.⁴

Metabolizm sytagliptyny

Sytagliptyna jest eliminowana z organizmu głównie w niezmienionej postaci z moczem, co oznacza, że jej metabolizm ma drugorzędne znaczenie w procesie eliminacji. Około 79% podanej dawki sytagliptyny wydalane jest z moczem w formie niezmienionej. Po doustnym podaniu znakowanej izotopowo [¹⁴C]sytagliptyny, jedynie około 16% dawki radioaktywnej było wydalane w postaci jej metabolitów.⁵

Zidentyfikowano sześć metabolitów sytagliptyny, jednak występują one jedynie w śladowych stężeniach i nie wykazują znaczącego wpływu na hamowanie aktywności DPP-4 w osoczu krwi. Badania in vitro wykazały, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczony metabolizm sytagliptyny jest CYP3A4 przy współudziale CYP2C8.⁶

Warto podkreślić, że sytagliptyna nie wykazuje działania hamującego wobec izoenzymów cytochromu P450: CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 czy 2B6, a także nie indukuje CYP3A4 i CYP1A2, co wskazuje na niskie ryzyko interakcji lekowych na poziomie układu cytochromu P450.⁷

Eliminacja sytagliptyny

Po doustnym podaniu znakowanej izotopowo [¹⁴C]sytagliptyny osobom zdrowym, 100% podanej dawki radioaktywnej było eliminowane w ciągu jednego tygodnia – 87% z moczem i 13% z kałem. Rzeczywisty końcowy okres półtrwania (t½) sytagliptyny po podaniu doustnym 100 mg wynosi około 12,4 godziny. Lek w minimalnym stopniu ulega kumulacji przy podaniu wielokrotnym, a jego klirens nerkowy wynosi około 350 mL/min.⁸

Eliminacja sytagliptyny zachodzi głównie poprzez wydalanie nerkowe z udziałem mechanizmu aktywnego wydzielania kanalikowego. Sytagliptyna jest substratem dla ludzkiego transportera anionów organicznych-3 (hOAT-3), który może uczestniczyć w jej eliminacji przez nerki, choć kliniczne znaczenie tego mechanizmu nie zostało w pełni określone.⁹

Sytagliptyna jest również substratem dla glikoproteiny p, która może pośredniczyć w jej eliminacji nerkowej. Jednak badania z cyklosporyną, inhibitorem glikoproteiny p, wykazały brak wpływu na klirens nerkowy sytagliptyny. Sytagliptyna nie jest substratem dla transporterów OCT2, OAT1 czy PEPT1/2.¹⁰

W warunkach in vitro sytagliptyna nie hamuje transportu, w którym pośredniczy OAT3 (IC50=160 µM) lub glikoproteina p (do 250 µM) w istotnych terapeutycznie stężeniach w osoczu. Badanie kliniczne wykazało jedynie niewielki wpływ sytagliptyny na stężenie digoksyny w osoczu, co sugeruje, że substancja może być słabym inhibitorem glikoproteiny p.¹¹

Farmakokinetyka sytagliptyny w grupach specjalnych

Farmakokinetyka sytagliptyny u osób zdrowych i u pacjentów z cukrzycą typu 2 jest na ogół podobna, co pozwala na ekstrapolację danych uzyskanych w badaniach z udziałem osób zdrowych na populację pacjentów z cukrzycą.¹²

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Przeprowadzono badanie otwarte z użyciem dawki jednorazowej (50 mg) w celu oceny farmakokinetyki sytagliptyny u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu w porównaniu z osobami zdrowymi. Badaniem objęto pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi oraz ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, a także pacjentów poddawanych hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD).¹³

W porównaniu do zdrowych osób, wartość AUC sytagliptyny w osoczu była zwiększona około 1,2-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 mL/min) oraz około 1,6-krotnie u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do < 60 mL/min). Ponieważ zwiększenie to nie jest klinicznie znaczące, dostosowanie dawki w tych grupach pacjentów nie jest konieczne.<sup data-drug="Juzimette" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W porównaniu do zdrowych osób stanowiących grupę kontrolną, AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone odpowiednio około 1,2-krotnie i 1,6-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 mL/min) oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do 14

Znacząco wyższe wartości AUC sytagliptyny odnotowano u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 mL/min) oraz z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR < 30 mL/min), w tym u pacjentów poddawanych hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek. Zwiększenie wynosiło odpowiednio około 2-krotne i około 4-krotne w porównaniu do osób zdrowych. Sytagliptyna jest usuwana w umiarkowanym stopniu podczas hemodializy (13,5% w ciągu 3 do 4 godzin hemodializy, począwszy od 4. godziny po podaniu dawki).<sup data-drug="Juzimette" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 mL/min) oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR 15

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym do umiarkowanego (≤ 9 punktów wg skali Child-Pugha) nie jest wymagane dostosowywanie dawki sytagliptyny. Brak jest doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (> 9 punktów wg skali Child-Pugha). Ponieważ sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie przewiduje się, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały istotny wpływ na jej farmakokinetykę. ^{9 punktów wg skali Child-Pugha). Jednakże ze względu na to, że sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie należy się spodziewać, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na farmakokinetykę sytagliptyny.”>16}

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie jest wymagane dostosowywanie dawki sytagliptyny ze względu na wiek pacjenta. Analiza farmakokinetyki w populacji przeprowadzona z wykorzystaniem danych uzyskanych w fazie I i II badań wykazała, że wiek pacjenta nie miał istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny. U osób w podeszłym wieku (65 do 80 lat) stężenie sytagliptyny w osoczu krwi było o około 19% wyższe niż u osób młodszych, co nie ma jednak znaczenia klinicznego.¹⁷

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę sytagliptyny w dawkach 50 mg, 100 mg lub 200 mg zbadano u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) z cukrzycą typu 2. W przypadku dawki 100 mg, wartość AUC sytagliptyny w osoczu skorygowana względem dawki była o około 18% niższa u pacjentów pediatrycznych niż u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci w wieku poniżej 10 lat.<sup data-drug="Juzimette" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Farmakokinetykę sytagliptyny (w dawce pojedynczej wynoszącej 50 mg, 100 mg lub 200 mg) zbadano u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) z cukrzycą typu 2. W przypadku dawki wynoszącej 100 mg, w tej populacji pacjentów wartość AUC sytagliptyny w osoczu skorygowana względem dawki była o około 18% niższa niż u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci w wieku 18

Inne grupy pacjentów

Dostosowywanie dawki ze względu na płeć, rasę lub wskaźnik masy ciała (BMI) nie jest konieczne. Łączna analiza danych dotyczących farmakokinetyki uzyskanych w fazie I oraz analiza danych dotyczących farmakokinetyki w populacji w fazie I i II badań wykazały, że cechy te nie mają istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny.¹⁹

Właściwości farmakokinetyczne metforminy

Wchłanianie metforminy

Po przyjęciu doustnej dawki metforminy, maksymalne stężenie w osoczu (tmax) osiągane jest po upływie około 2,5 godziny. Bezwzględna biodostępność tabletki zawierającej 500 mg metforminy u osób zdrowych wynosi około 50-60%. Po przyjęciu dawki doustnej, część niewchłonięta i odzyskana z kału stanowi 20-30% podanej dawki.²⁰

Wchłanianie metforminy po podaniu doustnym charakteryzuje się wysycalnością i jest niepełne. Farmakokinetyka wchłaniania metforminy ma prawdopodobnie charakter nieliniowy. Przy stosowaniu standardowo zalecanych dawek i schematów podawania metforminy, stężenia w stanie stacjonarnym w osoczu są osiągane w ciągu 24-48 godzin po podaniu i zazwyczaj nie przekraczają 1 μg/mL. W kontrolowanych badaniach klinicznych, nawet przy maksymalnych dawkach, maksymalne stężenie metforminy w osoczu (Cmax) nie przekraczało 5 μg/mL.²¹

Spożywanie pokarmów ma znaczący wpływ na wchłanianie metforminy, powodując jego zmniejszenie i opóźnienie. Po podaniu dawki 850 mg metforminy wraz z posiłkiem obserwowano:

• Zmniejszenie maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax) o 40%
• Zmniejszenie wartości AUC o 25%
• Wydłużenie czasu do osiągnięcia stężenia szczytowego o 35 minut

Kliniczne znaczenie tych zmian nie zostało w pełni określone.²²

Dystrybucja metforminy

Metformina w nieznacznym stopniu wiąże się z białkami osocza, co ułatwia jej dystrybucję w organizmie. Substancja przenika do erytrocytów, przy czym maksymalne stężenie metforminy we krwi jest mniejsze niż w osoczu i występuje w przybliżeniu w tym samym czasie. Erytrocyty stanowią prawdopodobnie drugi kompartment dystrybucji metforminy. Średnia objętość dystrybucji (Vd) dla metforminy jest znaczna i wynosi od 63 do 276 L, co wskazuje na ekstensywną dystrybucję leku do tkanek.²³

Metabolizm metforminy

Metformina jest wydalana z moczem w postaci niezmienionej. U ludzi nie stwierdzono występowania metabolitów metforminy, co oznacza, że lek nie podlega biotransformacji w organizmie.²⁴

Eliminacja metforminy

Klirens nerkowy metforminy jest wysoki i wynosi > 400 mL/min, co wskazuje na jej eliminację zarówno w drodze przesączania kłębkowego, jak i aktywnego wydzielania kanalikowego. Po podaniu doustnym pozorny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 6,5 godziny. ^{400 mL/min, co wskazuje na jej wydalanie w drodze przesączania kłębkowego i wydzielania kanalikowego. Po podaniu doustnym pozorny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 6,5 h.”>25}

W przypadku zaburzenia czynności nerek, klirens nerkowy metforminy ulega zmniejszeniu proporcjonalnie do klirensu kreatyniny. Prowadzi to do wydłużenia okresu półtrwania eliminacji metforminy i w konsekwencji do zwiększenia jej stężenia w osoczu, co ma istotne znaczenie kliniczne, szczególnie w kontekście potencjalnego ryzyka rozwoju kwasicy mleczanowej.²⁶