Właściwości farmakokinetyczne
Imipenem + Cylastatyna Ranbaxy 500 mg + 500 mg

Właściwości farmakokinetyczne imipenemu i cylastatyny

Produkt leczniczy Imipenem + Cylastatyna Ranbaxy zawiera dwie aktywne substancje farmaceutyczne: imipenem (500 mg w postaci imipenemu jednowodnego) oraz cylastatynę (500 mg w postaci soli sodowej cylastatyny), których właściwości farmakokinetyczne charakteryzują się specyficznymi parametrami dotyczącymi dystrybucji, metabolizmu i eliminacji z organizmu. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące farmakokinetyki obu składników.¹

Parametry farmakokinetyczne imipenemu

Stężenie w osoczu po infuzji dożylnej produktu Imipenem + Cylastatyna Ranbaxy trwającej 20 minut wykazuje zależność od podanej dawki. Maksymalne stężenia imipenemu w osoczu mieszczą się w następujących zakresach:²

• 12-20 µg/ml po podaniu dawki 250 mg + 250 mg (średnio 17 µg/ml)
• 21-58 µg/ml po podaniu dawki 500 mg + 500 mg (średnio 39 µg/ml)
• 41-83 µg/ml po podaniu dawki 1000 mg + 1000 mg (średnio 66 µg/ml)

Charakterystyczną cechą farmakokinetyki imipenemu jest szybki spadek stężenia w osoczu – po podaniu wymienionych dawek stężenie imipenemu zmniejsza się do wartości ≤1 µg/ml w ciągu 4-6 godzin.³

Dystrybucja imipenemu charakteryzuje się stosunkowo niskim stopniem wiązania z białkami osocza, wynoszącym około 20%.⁴

Metabolizm imipenemu zachodzi głównie w nerkach przy udziale enzymu dehydropeptydazy-I. W przypadku stosowania imipenemu w monoterapii, wydalanie w postaci niezmienionej z moczem wynosi od 5% do 40% podanej dawki, ze średnią wartością oscylującą między 15% a 20%.⁵

Eliminacja imipenemu charakteryzuje się krótkim okresem półtrwania w osoczu wynoszącym 1 godzinę. Po podaniu produktu Imipenem + Cylastatyna Ranbaxy około 70% podanego antybiotyku jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej w ciągu 10 godzin, po czym nie obserwuje się już dalszego wydalania imipenemu z moczem. Po podaniu dawki 500 mg + 500 mg stężenie imipenemu w moczu przekracza 10 µg/ml przez okres do 8 godzin. Pozostała część dawki jest wydalana z moczem w postaci nieczynnych metabolitów. Z kałem imipenem praktycznie nie jest wydalany.⁶

Istotną cechą farmakokinetyki imipenemu jest brak kumulacji w osoczu i moczu podczas podawania produktu Imipenem + Cylastatyna Ranbaxy co 6 godzin u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.⁷

Parametry farmakokinetyczne cylastatyny

Stężenie w osoczu cylastatyny po infuzji dożylnej produktu Imipenem + Cylastatyna Ranbaxy trwającej 20 minut również wykazuje zależność od podanej dawki. Maksymalne stężenia cylastatyny w osoczu mieszczą się w następujących zakresach:⁸

• 21-26 µg/ml po podaniu dawki 250 mg + 250 mg (średnio 22 µg/ml)
• 21-55 µg/ml po podaniu dawki 500 mg + 500 mg (średnio 42 µg/ml)
• 56-88 µg/ml po podaniu dawki 1000 mg + 1000 mg (średnio 72 µg/ml)

Dystrybucja cylastatyny charakteryzuje się umiarkowanym stopniem wiązania z białkami osocza, wynoszącym około 40%.⁹

Metabolizm i eliminacja cylastatyny charakteryzują się okresem półtrwania w osoczu wynoszącym około 1 godziny. Po podaniu produktu Imipenem + Cylastatyna Ranbaxy około 70-80% podanej dawki cylastatyny jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej w ciągu 10 godzin, po czym nie obserwuje się dalszego wydalania cylastatyny z moczem. Około 10% cylastatyny wydalane jest w postaci metabolitu N-acetylowego, którego działanie hamujące aktywność dehydropeptydazy jest porównywalne z działaniem cylastatyny. Aktywność dehydropeptydazy-I w nerkach powraca do normy wkrótce po eliminacji cylastatyny z krwiobiegu.¹⁰

Farmakokinetyka w populacjach szczególnych

Zaburzenia czynności nerek

U osób z zaburzeniami czynności nerek obserwuje się istotne zmiany w farmakokinetyce zarówno imipenemu, jak i cylastatyny. Po podaniu dożylnym produktu Imipenem + Cylastatyna Ranbaxy w jednorazowej dawce 250 mg + 250 mg, wartość pola pod krzywą (AUC) dla imipenemu zwiększa się wraz z nasileniem niewydolności nerek:<sup data-drug="Imipenem + Cylastatyna Ranbaxy" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Po podaniu dożylnym produktu leczniczego Imipenem + Cylastatyna Ranbaxy w jednorazowej dawce wynoszącej 250 mg + 250 mg, wartość pola pod krzywą (AUC) imipenemu zwiększyła się odpowiednio 1,1-krotnie, 1,9-krotnie i 2,7-krotnie u osób z lekką (klirens kreatyniny [CrCL] 50-80 ml/min/1,73 m2), umiarkowaną (CrCL 30-<50 ml/min/1,73 m2) i ciężką (CrCL 80 ml/min/1,73 m2)”>11

• 1,1-krotnie u osób z lekką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny [CrCL] 50-80 ml/min/1,73 m²)
• 1,9-krotnie u osób z umiarkowaną niewydolnością nerek (CrCL 30-<50 ml/min/1,73 m²)
• 2,7-krotnie u osób z ciężką niewydolnością nerek (CrCL <30 ml/min/1,73 m²)

Analogicznie, wartość AUC cylastatyny zwiększa się:¹²

• 1,6-krotnie u osób z lekką niewydolnością nerek
• 2,0-krotnie u osób z umiarkowaną niewydolnością nerek
• 6,2-krotnie u osób z ciężką niewydolnością nerek

U pacjentów poddawanych hemodializie, po podaniu dożylnym produktu Imipenem + Cylastatyna Ranbaxy w dawce jednorazowej 250 mg + 250 mg w okresie 24 godzin po hemodializie, wartości AUC imipenemu i cylastatyny wzrastają odpowiednio 3,7-krotnie i 16,4-krotnie w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek.¹³

Wraz z pogorszeniem czynności nerek obserwuje się zmniejszenie wydalania z moczem, klirensu nerkowego oraz klirensu osoczowego zarówno imipenemu, jak i cylastatyny. Z tego względu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek konieczna jest modyfikacja dawki.¹⁴

Zaburzenia czynności wątroby

Farmakokinetyka imipenemu u pacjentów z niewydolnością wątroby nie została jednoznacznie określona. Ponieważ imipenem jest metabolizowany przez wątrobę jedynie w ograniczonym zakresie, przewiduje się, że niewydolność wątroby nie będzie miała istotnego wpływu na jego farmakokinetykę. Z tego względu u pacjentów z niewydolnością wątroby nie zaleca się modyfikacji dawki.¹⁵

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka produktu Imipenem + Cylastatyna Ranbaxy u dzieci i młodzieży (w wieku od 3 miesięcy do 14 lat) wykazuje pewne różnice w porównaniu z osobami dorosłymi:¹⁶

• Średnia wartość klirensu (CL) imipenemu jest o około 45% większa niż u osób dorosłych
• Objętość dystrybucji (Vdss) imipenemu jest o około 45% większa niż u osób dorosłych

Wartość AUC dla imipenemu po podaniu skojarzenia imipenemu i cylastatyny w dawce (15 mg + 15 mg)/kg masy ciała u dzieci i młodzieży jest o około 30% większa niż u dorosłych, którym podano dawkę 500 mg + 500 mg. Przy większych dawkach narażenie ustrojowe dzieci i młodzieży na działanie imipenemu i cylastatyny w dawce (25 mg + 25 mg)/kg mc. jest o 9% większe niż u osób dorosłych, którym podano dawkę 1000 mg + 1000 mg.¹⁷

Osoby w podeszłym wieku

U zdrowych ochotników w wieku od 65 do 75 lat z prawidłową dla wieku czynnością nerek, farmakokinetyka produktu Imipenem + Cylastatyna Ranbaxy po podaniu dożylnym w ciągu 20 minut w dawce jednorazowej 500 mg + 500 mg odpowiada parametrom przewidywanym u osób z nieznaczną niewydolnością nerek, u których nie jest konieczna zmiana dawki.¹⁸

Średnie okresy półtrwania w osoczu u osób w podeszłym wieku wynoszą:¹⁹

• dla imipenemu: 91 ± 7,0 minut
• dla cylastatyny: 69 ± 15 minut

Podawanie produktu w dawkach wielokrotnych nie wpływa na farmakokinetykę imipenemu ani cylastatyny, nie obserwuje się także kumulacji imipenemu z cylastatyną u pacjentów w podeszłym wieku.²⁰

Parametry farmakokinetyczne imipenemu i cylastatyny