Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Imatinib Zentiva

Profil bezpieczeństwa imatynibu został oceniony w szeregu badań przedklinicznych przeprowadzonych na różnych gatunkach zwierząt, w tym szczurach, psach, małpach i królikach. Badania te dostarczyły istotnych informacji na temat potencjalnych działań toksycznych leku na poszczególne narządy i układy, jego potencjału genotoksycznego, wpływu na rozrodczość oraz potencjału rakotwórczego.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów, psów i małp obserwowano zmiany hematologiczne o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego. U szczurów i psów zmianom tym towarzyszyły również zmiany w szpiku kostnym, co wskazuje na wpływ imatynibu na układ krwiotwórczy.²

Wpływ na wątrobę

Wątroba została zidentyfikowana jako główny narząd docelowy toksyczności imatynibu u szczurów i psów. U obu gatunków stwierdzono łagodne do umiarkowanego zwiększenie aktywności aminotransferaz oraz nieznaczne zmniejszenie stężenia cholesterolu, triglicerydów, białka całkowitego i albumin. Pomimo tych zmian biochemicznych, u szczurów nie odnotowano zmian histopatologicznych w wątrobie. Natomiast u psów, którym podawano imatynib przez 2 tygodnie, obserwowano ciężkie uszkodzenie wątroby charakteryzujące się zwiększeniem aktywności enzymów wątrobowych, martwicą komórek wątrobowych, martwicą w obrębie przewodów żółciowych oraz rozrostem w obrębie przewodów żółciowych.³

Wpływ na nerki

U małp otrzymujących imatynib przez okres 2 tygodni obserwowano uszkodzenie nerek z ogniskową mineralizacją, rozszerzeniem cewek nerkowych i zwyrodnieniem cewek nerkowych. U kilku małp stwierdzono zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi (BUN) i kreatyniny, co wskazuje na upośledzenie funkcji nerek. U szczurów, którym podawano dawkę ≥ 6 mg/kg przez 13 tygodni, odnotowano rozrost przejściowego nabłonka brodawek nerkowych i pęcherza moczowego, jednak bez zmian wskaźników biochemicznych w surowicy lub moczu.⁴

W trakcie długotrwałego podawania imatynibu zaobserwowano zwiększenie częstości zakażeń oportunistycznych, co może sugerować wpływ na układ immunologiczny.⁵

W 39-tygodniowym badaniu na małpach, poziom NOAEL (ang. No Observed Adverse Effect Level, czyli poziom przy którym nie obserwowano działań niepożądanych) ustalono na poziomie najmniejszej dawki leku wynoszącej 15 mg/kg, co stanowi około 1/3 maksymalnej dawki u człowieka (800 mg) w przeliczeniu na powierzchnię ciała. Podawanie imatynibu powodowało pogorszenie normalnie zahamowanego zakażenia malarią u tych zwierząt, co dodatkowo wskazuje na potencjalny wpływ leku na funkcje immunologiczne.⁶

Genotoksyczność

Ocena potencjału genotoksycznego imatynibu obejmowała szereg testów in vitro i in vivo:

• Brak działania genotoksycznego w teście Amesa (test bakteryjny in vitro)⁷
• Brak działania genotoksycznego w teście in vitro z zastosowaniem komórek ssaków (chłoniaka mysiego)⁸
• Brak działania genotoksycznego in vivo w mikrojądrowym teście u szczurów⁹
• Pozytywne efekty genotoksyczności w badaniu in vitro komórek ssaków (komórki jajnika chomików) w postaci działania klastogennego (aberracje chromosomowe) w czasie aktywności metabolicznej¹⁰

Należy również zauważyć, że dwa produkty pośrednie procesu wytwarzania, obecne w produkcie końcowym, wykazywały działanie mutagenne w teście Amesa. Ponadto jeden z tych produktów pośrednich wykazywał również działanie mutagenne w teście z zastosowaniem komórek chłoniaka mysiego.¹¹

Wpływ na rozrodczość

Wpływ na płodność samców

W badaniach wpływu na płodność samców szczurów, którym podawano 60 mg/kg imatynibu przez 70 dni przed kojarzeniem, zaobserwowano zmniejszenie masy jąder i najądrzy oraz zmniejszenie procentu ruchliwych plemników. Dawka ta jest zbliżona do maksymalnej zalecanej dawki klinicznej (800 mg/dobę) w przeliczeniu na powierzchnię ciała. Podobnych efektów nie obserwowano przy dawkach ≤ 20 mg/kg.¹²

U psów po podaniu doustnych dawek ≥ 30 mg/kg obserwowano nieznaczne do umiarkowanego zmniejszenie spermatogenezy.¹³

Wpływ na płodność samic

Nie stwierdzono wpływu na przebieg kojarzenia i liczbę ciężarnych samic szczurów otrzymujących imatynib między 14. dniem przed kojarzeniem do 6. dnia potencjalnej ciąży. Jednakże, po podaniu dawki 60 mg/kg u samic szczurów stwierdzono istotne zwiększenie poimplantacyjnych utrat płodów i zmniejszenie liczby żywych płodów. Takiego działania nie obserwowano po podaniu dawek ≤ 20 mg/kg.¹⁴

Wpływ na rozwój przed- i pourodzeniowy

W badaniu przed- i pourodzeniowego rozwoju u szczurów po podaniu doustnej dawki 45 mg/kg mc./dobę odnotowano następujące efekty:

• Czerwona wydzielina z pochwy w 14. lub 15. dniu ciąży¹⁵
• Zwiększona liczba urodzonych martwych młodych oraz tych, które padły między 0. i 4. dniem po porodzie¹⁶
• U młodych pokolenia F1 zaobserwowano zmniejszenie średniej masy ciała od porodu do końca badania oraz nieznaczne zmniejszenie liczby młodych osiągających stadium odwiedzenia napletka¹⁷
• Płodność w pokoleniu F1 nie była zmieniona, ale obserwowano zwiększenie liczby resorpcji i zmniejszenie liczby żywych płodów po podaniu dawki 45 mg/kg mc./dobę¹⁸

Dawka NOEL (brak działań niepożądanych) zarówno dla matek potomstwa jak i pokolenia F1 została ustalona na poziomie 15 mg/kg mc./dobę, co stanowi jedną czwartą maksymalnej dawki stosowanej u ludzi, czyli 800 mg.¹⁹

Teratogenność

Imatynib wykazywał działanie teratogenne u szczurów, gdy był podawany w okresie organogenezy w dawkach ≥ 100 mg/kg, które są zbliżone do maksymalnej dawki klinicznej 800 mg/dobę w przeliczeniu na powierzchnię ciała. Obserwowane działania teratogenne obejmowały:

• Częściowy lub całkowity brak kości czaszki
• Przepukliny mózgowe
• Nieobecność lub redukcja kości czołowej
• Nieobecność kości ciemieniowej

Takiego działania teratogennego nie obserwowano po dawkach ≤ 30 mg/kg.²⁰

Toksyczność u młodocianych osobników

W badaniu toksykologicznym prowadzonym na młodych rozwijających się szczurach (dzień 10-70 po porodzie) nie wykazano żadnego nowego toksycznego wpływu na narządy docelowe w odniesieniu do znanych narządów docelowych u dorosłych szczurów. Jednakże w badaniu tym zaobserwowano następujące efekty:²¹

• Wpływ na wzrost
• Opóźnienie otwarcia pochwy
• Opóźnienie separacji napletka

Powyższe efekty obserwowano przy ekspozycji wynoszącej około 0,3 do 2-krotności przeciętnej pediatrycznej ekspozycji po podaniu największej zalecanej dawki 340 mg/m² pc.²²

Ponadto u młodych zwierząt (w fazie usamodzielniania się) obserwowano zwiększoną śmiertelność przy około 2-krotności przeciętnej pediatrycznej ekspozycji po podaniu największej zalecanej dawki 340 mg/m² pc.²³

Potencjał rakotwórczy

W 2-letnim badaniu rakotwórczego działania imatynibu na szczury przy podawaniu dawek 15, 30 i 60 mg/kg mc./dobę obserwowano następujące efekty:²⁴

• Statystycznie istotne skrócenie czasu życia samców po dawkach 60 mg/kg mc./dobę i samic po dawkach ≥ 30 mg/kg mc./dobę
• Badanie histopatologiczne martwych osobników wykazało jako główną przyczynę śmierci lub powód uśmiercenia zwierząt laboratoryjnych:
  • Kardiomiopatię (u szczurów obu płci)
  • Przewlekłą postępującą chorobę nerek (u samic)
  • Brodawczaka gruczołu napletkowego

Narządami docelowymi dla zmian nowotworowych były: nerki, pęcherz moczowy, cewka moczowa, gruczoł napletkowy i łechtaczkowy, jelito cienkie, przytarczyce, nadnercza oraz dno żołądka.²⁵

Mechanizm oraz znaczenie tych danych z badania rakotwórczości prowadzonego na szczurach nie zostały jeszcze wyjaśnione dla ludzi.²⁶

Wśród zmian nienowotworowych nieobserwowanych we wcześniejszych badaniach przedklinicznych należy wymienić zmiany w układzie sercowo-naczyniowym, w trzustce, w narządach układu wewnątrzwydzielniczego i w zębach. Najistotniejsze zmiany obejmowały przerost mięśnia sercowego i rozstrzeń jam serca, które u niektórych zwierząt prowadziły do objawów niewydolności serca.²⁷

Wpływ na środowisko

Substancja czynna imatynib wykazuje zagrożenie dla środowiska organizmów żyjących w materiałach osadowych.²⁸