Właściwości farmakokinetyczne leku

Farmakokinetyka imatynibu była oceniana w zakresie dawek od 25 do 1000 mg, a profile farmakokinetyczne w osoczu analizowano po 1 dniu oraz po 7 lub 28 dniach, kiedy stężenie imatynibu w osoczu osiągnęło stan równowagi¹. Szczegółowa analiza właściwości farmakokinetycznych imatynibu pozwala lepiej zrozumieć zachowanie leku w organizmie oraz optymalizować schematy dawkowania.

Wchłanianie

Imatynib charakteryzuje się wysoką średnią bezwzględną dostępnością biologiczną wynoszącą 98%. Po podaniu doustnym obserwuje się dużą międzyosobniczą zmienność wartości AUC (pola pod krzywą stężenia) imatynibu w osoczu pacjentów². Przyjmowanie leku z wysokotłuszczowym posiłkiem wywołuje jedynie minimalne zmiany w parametrach wchłaniania – obserwuje się 11% obniżenie Cmax (maksymalnego stężenia w osoczu) i wydłużenie tmax (czasu do osiągnięcia stężenia maksymalnego) o 1,5 h, z niewielkim zmniejszeniem AUC (7,4%) w porównaniu do pacjentów przyjmujących lek na czczo³. Wpływ wcześniejszych operacji w obrębie przewodu pokarmowego na wchłanianie imatynibu nie był badany⁴.

Dystrybucja

W badaniach in vitro, przy stężeniach imatynibu o znaczeniu klinicznym, 95% substancji wiąże się z białkami osocza. Główne białka wiążące to albumina i kwaśna alfa-glikoproteina, a w mniejszym stopniu lipoproteina⁵. Ten wysoki stopień wiązania z białkami ma istotne znaczenie dla utrzymania odpowiedniego stężenia leku w osoczu.

Metabolizm

Głównym metabolitem imatynibu u człowieka jest pochodna N-demetylowa piperazyny, która wykazuje in vitro podobną aktywność jak związek macierzysty. AUC tego metabolitu stanowi jednak tylko około 16% wartości AUC imatynibu⁶. Metabolit N-demetylowy wiąże się z białkami osocza w podobnym stopniu jak związek macierzysty⁷.

Imatynib wraz z metabolitem N-demetylowym stanowią łącznie około 65% radioaktywności we krwi (AUC(0-48h)), a pozostała część radioaktywności pochodzi od metabolitów występujących w mniejszych ilościach⁸.

Badania in vitro wykazały, że głównym enzymem z grupy ludzkiego cytochromu P450 biorącym udział w biotransformacji imatynibu jest CYP3A4⁹. Spośród leków, które mogą być stosowane jednocześnie z imatynibem, tylko erytromycyna (IC50=50 μmol/l) i flukonazol (IC50=118 μmol/l) hamowały metabolizm imatynibu w stopniu, który może mieć znaczenie kliniczne¹⁰.

Imatynib wykazuje właściwości inhibitora kompetycyjnego izoenzymów CYP2C9, CYP2D6 i CYP3A4/5, co wykazano w badaniach in vitro z zastosowaniem standardowych substratów¹¹. Wartości Ki w mikrosomach izolowanych z ludzkiej wątroby wynosiły odpowiednio 27; 7,5 i 7,9 μmol/l. Maksymalne stężenie imatynibu w osoczu pacjentów wynosi 2–4 μmol/l, co sugeruje możliwość zahamowania metabolizmu leków metabolizowanych przez CYP2D6 i/lub CYP3A4/5 podawanych jednocześnie z imatynibem¹².

Imatynib nie wpływa na biotransformację 5-fluorouracylu, ale hamuje metabolizm paklitakselu w wyniku kompetycyjnego hamowania CYP2C8 (Ki = 34,7 μmol/l). Ta wartość Ki jest znacznie wyższa niż oczekiwane stężenie imatynibu w osoczu pacjentów, co sugeruje, że nie należy spodziewać się istotnych klinicznie interakcji po równoczesnym podaniu 5-fluorouracylu lub paklitakselu z imatynibem¹³.

Eliminacja

Na podstawie badań z użyciem znakowanego ¹⁴C-imatynibu stwierdzono, że około 81% podanej doustnie dawki jest wydalane w ciągu 7 dni. Z tego 68% dawki wykryto w kale, a 13% w moczu¹⁴. W postaci niezmienionej wydalane jest 25% dawki imatynibu (5% z moczem, 20% z kałem), a pozostałą część stanowią metabolity¹⁵.

Farmakokinetyka w osoczu

Po doustnym podaniu imatynibu zdrowym ochotnikom stwierdzono okres półtrwania (t½) wynoszący około 18 godzin, co uzasadnia dawkowanie raz na dobę¹⁶. Obserwowano liniowy, proporcjonalny do dawki wzrost średnich wartości AUC w zakresie dawek 25-1000 mg¹⁷. Przy wielokrotnym podawaniu leku raz na dobę, nie odnotowano zmian w kinetyce imatynibu, a kumulacja leku w organizmie była 1,5-2,5-krotnie większa w stanie równowagi¹⁸.

Farmakokinetyka w populacjach pacjentów

Pacjenci z GIST

U pacjentów z GIST (nowotworami podścieliskowymi przewodu pokarmowego) ekspozycja na imatynib w stanie równowagi po podaniu 400 mg na dobę była 1,5 raza większa niż u pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową (CML)¹⁹. Wstępne analizy farmakokinetyczne w tej populacji wykazały trzy istotne statystycznie wskaźniki wpływające na farmakokinetykę imatynibu: albuminy, krwinki białe i bilirubina²⁰.

Zmniejszone stężenie albumin powodowało obniżenie klirensu (CL/f), a zwiększony poziom krwinek białych również prowadził do obniżenia CL/f. Zależności te nie są jednak wystarczająco silne, aby stanowiły podstawę do modyfikacji dawkowania²¹. U pacjentów z GIST przerzuty nowotworowe w wątrobie mogą potencjalnie prowadzić do niewydolności wątroby i zmniejszenia metabolizmu leku²².

Analiza farmakokinetyki populacyjnej

Analiza farmakokinetyki w populacji pacjentów z CML wykazała, że wiek pacjentów miał niewielki wpływ na objętość dystrybucji – u osób powyżej 65 lat obserwowano 12% zwiększenie tego parametru, co jednak nie ma znaczenia klinicznego²³.

Masa ciała pacjentów wpływa na klirens imatynibu w następujący sposób: u pacjentów o masie ciała 50 kg średni klirens wynosi 8,5 l/h, natomiast przy masie ciała 100 kg zwiększa się do 11,8 l/h²⁴. Zmiany te nie wymagają jednak dostosowania dawkowania w zależności od masy ciała pacjenta²⁵. Płeć pacjentów nie ma wpływu na właściwości farmakokinetyczne imatynibu²⁶.

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Podobnie jak u dorosłych, imatynib był szybko wchłaniany po podaniu doustnym u dzieci i młodzieży uczestniczących w badaniach I i II fazy²⁷. Dawki 260-340 mg/m² pc./dobę u dzieci wywoływały taką samą ekspozycję jak odpowiednio dawki 400 mg i 600 mg u dorosłych²⁸. Porównanie AUC(0-24) w 8. i 1. dniu podawania dawki 340 mg/m² pc./dobę wykazało 1,7-krotną kumulację po wielokrotnym podaniu raz na dobę²⁹.

Zbiorcza analiza farmakokinetyki w populacji dzieci i młodzieży z zaburzeniami hematologicznymi (CML, Ph+ ALL lub innymi zaburzeniami hematologicznymi leczonymi imatynibem) wykazała, że klirens imatynibu wzrasta wraz ze wzrostem powierzchni ciała (pc.)³⁰. Po dokonaniu korekty względem powierzchni ciała, inne parametry demograficzne takie jak wiek, masa ciała i wskaźnik masy ciała nie miały klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na imatynib³¹.

Analiza potwierdziła również, że ekspozycja na imatynib u dzieci i młodzieży otrzymujących dawkę 260 mg/m² pc. raz na dobę (nie więcej niż 400 mg raz na dobę) lub 340 mg/m² pc. raz na dobę (nie więcej niż 600 mg raz na dobę) była podobna do ekspozycji u pacjentów dorosłych otrzymujących dawki 400 mg lub 600 mg raz na dobę³².

Farmakokinetyka u pacjentów z zaburzeniami czynności narządów

Zaburzenia czynności nerek

Imatynib i jego metabolity nie są w znaczącym stopniu wydalane przez nerki³³. Pacjenci z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek wykazują większą ekspozycję na lek w osoczu niż pacjenci z prawidłową czynnością nerek. Zwiększenie to jest średnio 1,5- do 2-krotne i wiąże się z 1,5-krotnym zwiększeniem stężenia w osoczu kwaśnej alfa-glikoproteiny (AGP), białka silnie wiążącego imatynib³⁴. Ponieważ imatynib jest tylko w nieznacznym stopniu wydalany przez nerki, klirens wolnego leku u pacjentów z niewydolnością nerek jest prawdopodobnie zbliżony do pacjentów z prawidłową czynnością nerek³⁵.

Zaburzenia czynności wątroby

Mimo istnienia znacznych różnic międzyosobniczych wykazanych w analizie farmakokinetycznej, średnia ekspozycja na imatynib nie wzrastała u pacjentów z różnym stopniem zaburzeń czynności wątroby w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością tego narządu³⁶. Wynik ten sugeruje, że mimo metabolizowania imatynibu głównie w wątrobie, zaburzenia jej czynności nie powodują istotnego wzrostu ekspozycji na lek.