Właściwości farmakodynamiczne leku Imatinib Zentiva

Imatinib Zentiva należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinaz tyrozynowych BCR-ABL (kod ATC: L01EA01). Lek ten charakteryzuje się specyficznym mechanizmem działania i szerokim spektrum aktywności przeciwnowotworowej, co znajduje odzwierciedlenie w jego właściwościach farmakodynamicznych.¹

Mechanizm działania

Imatynib jest małocząsteczkowym inhibitorem kinazy białkowo-tyrozynowej, który wykazuje silne działanie hamujące wobec aktywności kinazy tyrozynowej (KT) Bcr-Abl. Dodatkowo, związek ten hamuje aktywność wielu innych receptorów kinaz tyrozynowych, w tym:²

• Kit – receptor czynnika wzrostu komórek macierzystych (SCF) kodowany przez protoonkogen c-Kit
• Receptory domeny dyskoidynowej (DDR1 i DDR2)
• Receptory czynnika stymulującego kolonie (CSF-1R)
• Receptory alfa i beta płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGFR-alfa i PDGFR-beta)

Dzięki hamowaniu wymienionych receptorów, imatynib wpływa na procesy komórkowe aktywowane przez te białka, blokując szlaki przekazywania sygnałów wewnątrzkomórkowych.³

Działanie farmakodynamiczne

Działanie farmakodynamiczne imatynibu zostało potwierdzone w licznych badaniach in vitro, w komórkach oraz in vivo. Wykazano, że związek ten:⁴

• Silnie hamuje kinazę tyrozynową Bcr-Abl in vitro, w komórkach i in vivo
• Wybiórczo hamuje proliferację komórek linii Bcr-Abl dodatnich
• Wywołuje apoptozę w komórkach Bcr-Abl dodatnich
• Działa na komórki białaczkowe pobrane od pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową (CML) z dodatnim chromosomem Philadelphia
• Wykazuje aktywność wobec komórek ostriej białaczki limfoblastycznej (ALL) z dodatnim chromosomem Philadelphia

Badania in vivo na modelach zwierzęcych z wykorzystaniem Bcr-Abl dodatnich komórek nowotworowych potwierdziły, że imatynib zastosowany jako monoterapia wykazuje działanie przeciwnowotworowe.⁵

Imatynib hamuje również receptory kinaz tyrozynowych płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGF-R) oraz czynnika komórek pnia (SCF), c-Kit. In vitro lek hamuje proliferację i indukuje apoptozę komórek nowotworów podścieliskowych przewodu pokarmowego (GIST), w których występuje ekspresja mutacji kit.⁶

W patogenezie zespołów mielodysplastycznych/mieloproliferacyjnych (MDS/MPD), zespołu hipereozynofilowego/przewlekłej białaczki eozynofilowej (HES/CEL) oraz włókniakomięsaka guzowatego skóry (DFSP) istotną rolę odgrywa konstytutywna aktywacja receptora PDGF lub kinaz białkowo-tyrozynowych Abl, która może być wynikiem fuzji różnych białek lub konstytutywnego wytwarzania PDGF. Imatynib hamuje przekazywanie sygnałów i proliferację komórek zależną od zaburzonej regulacji aktywności PDGFR i kinazy Abl.⁷

Badania kliniczne potwierdzające skuteczność

Badania w GIST u dorosłych

Skuteczność imatynibu w leczeniu nowotworów podścieliskowych przewodu pokarmowego (GIST) została potwierdzona w badaniach klinicznych. Szczególnie istotne dane pochodzą z dwóch badań III fazy, w których oceniano wpływ czasu trwania leczenia uzupełniającego na wyniki terapii.⁸

W wieloośrodkowym, otwartym badaniu III fazy (SSG XVIII/AIO) porównano skuteczność 12-miesięcznego oraz 36-miesięcznego leczenia imatynibem w dawce 400 mg na dobę u pacjentów po chirurgicznej resekcji GIST. Do badania kwalifikowano pacjentów spełniających jeden z następujących warunków: ^{5 cm i indeks mitotyczny > 5/50 pól widzenia w dużym powiększeniu; lub średnica guza > 10 cm i każda wartość wskaźnika mitotycznego lub każdy wymiar guza z odsetkiem mitoz > 10/50 pól widzenia w dużym powiększeniu lub guzy, które ulegają pęknięciu do jamy otrzewnej.”>9}

• Średnica guza > 5 cm i indeks mitotyczny > 5/50 pól widzenia w dużym powiększeniu
• Średnica guza > 10 cm i każda wartość wskaźnika mitotycznego
• Każdy wymiar guza z odsetkiem mitoz > 10/50 pól widzenia w dużym powiększeniu
• Guzy, które uległy pęknięciu do jamy otrzewnej

Do badania włączono 397 pacjentów zrandomizowanych do dwóch grup: 199 osób przydzielono do 12-miesięcznego leczenia, a 198 – do 36-miesięcznego. Mediana wieku pacjentów wyniosła 61 lat (zakres 22-84 lata), a mediana czasu obserwacji – 54 miesiące od daty randomizacji. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia bez nawrotu (RFS), definiowany jako okres od randomizacji do daty nawrotu lub śmierci z jakiejkolwiek przyczyny.¹⁰

Wyniki badania wykazały, że 36-miesięczne leczenie imatynibem znacząco wydłużało czas przeżycia bez nawrotu w porównaniu z 12-miesięczną terapią (współczynnik ryzyka HR = 0,46 [0,32; 0,65], p<0,0001). Ponadto, dłuższe leczenie wiązało się również z istotnym statystycznie wydłużeniem całkowitego czasu przeżycia (HR = 0,45 [0,22; 0,89], p=0,0187).<sup data-drug="Imatinib Zentiva" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Leczenie imatynibem przez 36 miesięcy znacząco wydłużało czas przeżycia bez nawrotu w porównaniu z 12-miesięczną terapią imatynibem (całościowy współczynnik ryzyka (HR) = 0,46 [0,32; 0,65], p11

Całkowita liczba zgonów wyniosła 25 w grupie leczonej przez 12 miesięcy i tylko 12 w grupie leczonej przez 36 miesięcy, co dodatkowo potwierdza korzyść z dłuższej terapii. Analiza populacji ITT (intention-to-treat) wykazała przewagę 36-miesięcznego leczenia nad 12-miesięcznym. ^{36 miesięcy) może opóźnić wystąpienie kolejnych nawrotów; jednak wpływ tego wyniku na całkowite przeżycie pacjentów pozostaje nieznany. Całkowita liczba zgonów wyniosła 25 w grupie leczonej przez 12 miesięcy i 12 w grupie leczonej przez 36 miesięcy. Analiza populacji ITT, tzn. całej populacji badania wykazała, że leczenie imatynibem przez 36 miesięcy było lepsze od leczenia trwającego 12 miesięcy.”>12}

W planowanej analizie podgrup wyodrębnionych na podstawie typu mutacji, współczynnik ryzyka (HR) dla czasu przeżycia bez nawrotu w przypadku 36-miesięcznego leczenia u pacjentów z mutacją w eksonie 11 wyniósł 0,35 [95% CI: 0,22; 0,56]. Ze względu na małą liczbę obserwowanych zdarzeń w innych podgrupach z rzadszymi mutacjami, nie można było wyciągnąć jednoznacznych wniosków dotyczących ich odpowiedzi na leczenie.¹³

Badania w GIST u dzieci i młodzieży

Brak jest kontrolowanych badań klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży z c-Kit dodatnim GIST. Dostępne dane opierają się na opisach przypadków opublikowanych w literaturze medycznej. Opisano 17 pacjentów pediatrycznych z GIST (z obecnością lub bez mutacji Kit oraz PDGFR) w wieku od 8 do 18 lat. Imatynib podawano w leczeniu adjuwantowym lub w leczeniu przerzutów w dawkach wynoszących od 300 do 800 mg na dobę.¹⁴

Należy zaznaczyć, że u większości dzieci i młodzieży leczonych z powodu GIST brakowało danych potwierdzających występowanie mutacji c-kit lub PDGFR, co mogło prowadzić do niejednoznacznych wyników klinicznych.¹⁵

Badania we włókniakomięsaku guzowatym skóry (DFSP) u dorosłych

Skuteczność imatynibu w leczeniu włókniakomięsaka guzowatego skóry (DFSP) została oceniona w otwartym, wieloośrodkowym badaniu klinicznym II fazy (badanie B2225). W badaniu wzięło udział 12 pacjentów z DFSP leczonych imatynibem w dawce 800 mg na dobę. Wiek pacjentów wahał się od 23 do 75 lat.¹⁶

Do badania włączono pacjentów z DFSP z przerzutami i miejscową wznową po wstępnej resekcji, którzy w chwili włączenia do badania zostali uznani jako niekwalifikujący się do ponownej resekcji. Wyniki leczenia były obiecujące:¹⁷

• Spośród 12 pacjentów włączonych do badania, u 9 uzyskano całkowitą odpowiedź
• U 8 pacjentów uzyskano odpowiedź częściową
• Trzech pacjentów z odpowiedzią częściową zostało następnie wyleczonych za pomocą zabiegu chirurgicznego

Mediana czasu trwania leczenia w badaniu B2225 wynosiła 6,2 miesiąca, maksymalnie 24,3 miesiąca.¹⁸

Dodatkowo, w literaturze opisano 6 przypadków pacjentów z DFSP leczonych imatynibem, w wieku od 18 miesięcy do 49 lat. Dorosłych pacjentów leczono dawką 400 mg (4 przypadki) lub 800 mg (1 przypadek) imatynibu na dobę. Spośród opisanych pacjentów, u 5 uzyskano odpowiedź: u 3 – całkowitą, a u 2 – częściową. Mediana czasu trwania leczenia w tych przypadkach wahała się od 4 tygodni do ponad 20 miesięcy.¹⁹

Co istotne, translokacja (17:22)[(q22:q13)] lub jej produkt genowy były obecne u prawie wszystkich pacjentów odpowiadających na leczenie imatynibem, co wskazuje na molekularne podłoże skuteczności terapii.²⁰

Badania we włókniakomięsaku guzowatym skóry (DFSP) u dzieci i młodzieży

Nie przeprowadzono kontrolowanych badań z udziałem dzieci i młodzieży z DFSP. Dostępne dane pochodzą z 3 publikacji opisujących 5 pacjentów pediatrycznych z DFSP i rearanżacjami genu PDGFR. Pacjenci byli w wieku od noworodka do 14 lat, a imatynib podawano w dawce 50 mg na dobę lub w dawkach wynoszących od 400 do 520 mg/m² powierzchni ciała na dobę. U wszystkich leczonych pacjentów uzyskano częściową i/lub całkowitą odpowiedź.²¹