Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania leku Imatinib Zentiva

Stosowanie imatynibu wymaga szczegółowego monitorowania pacjenta oraz znajomości potencjalnych zagrożeń związanych z terapią. Poniżej przedstawiono kluczowe aspekty bezpieczeństwa, które należy uwzględnić podczas leczenia preparatem Imatinib Zentiva.¹

Interakcje lekowe i wpływ na metabolizm

Podczas stosowania imatynibu należy zachować ostrożność z uwagi na możliwe interakcje z innymi lekami. Szczególna uwaga konieczna jest przy jednoczesnym stosowaniu:²

• Inhibitorów proteazy
• Azolowych leków przeciwgrzybiczych
• Niektórych antybiotyków makrolidowych
• Substratów CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym, takich jak:
  • Cyklosporyna
  • Pimozyd
  • Takrolimus, syrolimus
  • Ergotamina, diergotamina
  • Fentanyl, alfentanyl
  • Terfenadyna
  • Bortezomib
  • Docetaksel
  • Chinidyna
• Warfaryny i innych pochodnych kumaryny

Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4 (np. deksametazon, fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, fenobarbital lub ziele dziurawca Hypericum perforatum) z imatynibem, ponieważ może to istotnie zmniejszać ekspozycję na substancję czynną, potencjalnie zwiększając ryzyko niepowodzenia terapeutycznego.³

Funkcja tarczycy

U pacjentów po tyroidektomii otrzymujących leczenie zastępcze lewotyroksyną raportowano przypadki niedoczynności tarczycy w trakcie terapii imatynibem. U takich pacjentów należy ściśle kontrolować stężenie hormonu tyreotropowego (TSH).⁴

Hepatotoksyczność i monitorowanie czynności wątroby

Metabolizm imatynibu zachodzi głównie w wątrobie, a tylko 13% jest wydalane przez nerki. Z tego powodu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi) należy szczegółowo monitorować:⁵

• Obraz krwi obwodowej
• Aktywność enzymów wątrobowych

Należy pamiętać, że pacjenci z GIST (nowotworami podścieliskowymi przewodu pokarmowego) mogą mieć przerzuty do wątroby powodujące zaburzenia jej funkcji.⁶

Podczas stosowania imatynibu obserwowano przypadki:⁷

• Uszkodzenia wątroby
• Niewydolności wątroby
• Martwicy wątroby

W przypadku leczenia skojarzonego imatynibem i chemioterapią w dużych dawkach odnotowano zwiększoną częstość występowania ciężkich działań niepożądanych dotyczących wątroby. Należy dokładnie monitorować czynność wątroby zwłaszcza podczas jednoczesnego stosowania schematów chemioterapii potencjalnie hepatotoksycznych.⁸

Zatrzymanie płynów

U około 2,5% pacjentów z nowo rozpoznaną CML przyjmujących imatynib występowało znacznego stopnia zatrzymanie płynów manifestujące się jako:⁹

• Wysięk opłucnowy
• Obrzęki
• Obrzęk płuc
• Wodobrzusze
• Powierzchowny obrzęk

Z tego powodu wysoce wskazane jest regularne kontrolowanie masy ciała pacjentów. Nieoczekiwany, szybki przyrost masy ciała wymaga dokładnej analizy i w razie konieczności wdrożenia odpowiedniego leczenia wspomagającego.¹⁰

W badaniach klinicznych stwierdzono zwiększenie liczby przypadków zatrzymania płynów u pacjentów w podeszłym wieku oraz u osób z chorobą serca w wywiadzie. Dlatego należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z zaburzeniem czynności serca.¹¹

Monitorowanie pacjentów z chorobami serca

Należy uważnie monitorować:¹²

• Pacjentów z chorobami serca
• Pacjentów z czynnikami ryzyka niewydolności serca
• Pacjentów z niewydolnością nerek w wywiadzie

Każdy pacjent z objawami przedmiotowymi i podmiotowymi sugerującymi niewydolność serca lub nerek wymaga pilnej oceny lekarskiej i wdrożenia odpowiedniego leczenia.¹³

Zespół hipereozynofilowy i zaburzenia kardiologiczne

U pacjentów z zespołem hipereozynofilowym (HES) z utajonym naciekaniem komórek hipereozynofilowych w mięśniu sercowym odnotowano przypadki wstrząsu kardiogennego/zaburzeń funkcji lewej komory związane z degranulacją tych komórek po rozpoczęciu terapii imatynibem. Stan ten jest potencjalnie odwracalny po:¹⁴

• Podaniu steroidów o działaniu ogólnoustrojowym
• Zastosowaniu środków podtrzymujących krążenie
• Czasowym odstawieniu imatynibu

Ponieważ po zastosowaniu imatynibu zgłaszano działania niepożądane kardiologiczne, przed rozpoczęciem leczenia należy dokonać oceny stosunku korzyści do ryzyka terapii u pacjentów z HES/CEL (przewlekłą białaczką eozynofilową).¹⁵

Zespoły mielodysplastyczne/mieloproliferacyjne (MDS/MPD) z rearanżacją genu PDGFR mogą być związane z wysokim stężeniem eozynofilów. Dlatego u pacjentów z HES/CEL oraz u pacjentów z MDS/MPD z wysokim stężeniem eozynofilów, przed rozpoczęciem leczenia należy:¹⁶

• Rozważyć przeprowadzenie konsultacji z kardiologiem
• Wykonać echokardiogram
• Oznaczyć stężenie troponiny w surowicy

Jeśli którykolwiek z tych parametrów jest nieprawidłowy, należy rozważyć dalszą obserwację kardiologiczną i profilaktyczne zastosowanie steroidów układowych (1–2 mg/kg) przez 1-2 tygodnie na początku leczenia, równocześnie z imatynibem.¹⁷

Krwawienia z przewodu pokarmowego

W badaniach pacjentów z GIST nieoperacyjnymi i/lub z przerzutami stwierdzono przypadki krwawień z przewodu pokarmowego oraz krwawień wewnątrz guza. Nie zidentyfikowano czynników predysponujących (np. wielkość guza, umiejscowienie, zaburzenia krzepnięcia), które mogłyby wskazywać pacjentów z GIST z podwyższonym ryzykiem wystąpienia krwawień.¹⁸

Ponieważ zwiększone unaczynienie i skłonność do krwawień należą do cech charakterystycznych GIST, należy wdrożyć standardowe procedury monitorowania i leczenia krwawień u tych pacjentów.¹⁹

Po wprowadzeniu leku do obrotu, u pacjentów z CML, ALL i innymi chorobami zgłaszano występowanie poszerzenia naczyń okolicy przedodźwiernikowej żołądka (tzw. żołądka arbuzowatego, GAVE), będącego rzadką przyczyną krwawienia z przewodu pokarmowego. W razie wystąpienia tego powikłania można rozważyć przerwanie leczenia imatynibem.²⁰

Zespół rozpadu guza

Ze względu na ryzyko wystąpienia zespołu rozpadu guza (TLS), przed rozpoczęciem leczenia imatynibem zaleca się:²¹

• Skorygowanie klinicznie istotnego odwodnienia
• Wdrożenie leczenia obniżającego podwyższone stężenie kwasu moczowego

Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B

U pacjentów będących przewlekłymi nosicielami wirusa zapalenia wątroby typu B obserwowano reaktywację zapalenia wątroby po otrzymaniu inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL. Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby, piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia narządu lub zgonu.²²

Ze względu na to ryzyko, należy:²³

• Wykonać badania pod kątem zakażenia wirusem HBV przed rozpoczęciem leczenia imatynibem
• Skonsultować się z ekspertami ds. chorób wątroby i leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B w przypadku:
  • Pacjentów z dodatnim wynikiem badania serologicznego w kierunku WZW typu B (w tym z aktywną chorobą) przed rozpoczęciem leczenia
  • Pacjentów, u których wykryto zakażenie HBV w trakcie leczenia

Nosiciele wirusa HBV leczeni imatynibem powinni być ściśle monitorowani pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych aktywnego zakażenia HBV podczas całego okresu terapii i przez kilka miesięcy po jej zakończeniu.²⁴

Fototoksyczność

Ze względu na ryzyko fototoksyczności związanej z leczeniem imatynibem, należy unikać bezpośredniej ekspozycji na światło słoneczne lub ją zminimalizować. Pacjenci powinni otrzymać instrukcje dotyczące stosowania środków zapobiegawczych, takich jak:²⁵

• Noszenie odzieży ochronnej
• Stosowanie preparatów z filtrem o wysokim wskaźniku ochrony przeciwsłonecznej (SPF)

Mikroangiopatia zakrzepowa

Stosowanie inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL, w tym imatynibu, wiąże się z ryzykiem wystąpienia mikroangiopatii zakrzepowej (TMA). Jeśli u pacjenta otrzymującego imatynib pojawią się laboratoryjne lub kliniczne cechy TMA, należy:²⁶

• Przerwać leczenie
• Przeprowadzić gruntowną diagnostykę w kierunku TMA, obejmującą:
  • Ocenę aktywności ADAMTS13
  • Oznaczenie miana przeciwciał przeciwko ADAMTS13

Jeśli stwierdza się podwyższone miano przeciwciał przeciwko ADAMTS13 przy jednocześnie niskiej aktywności tego enzymu, nie należy wznawiać leczenia imatynibem.²⁷

Monitorowanie parametrów laboratoryjnych

Podczas terapii imatynibem konieczne jest regularne wykonywanie badań laboratoryjnych:²⁸

Parametry hematologiczne

Leczenie imatynibem u pacjentów z CML może prowadzić do neutropenii lub trombocytopenii. Częstość tych zaburzeń zależy od stopnia zaawansowania choroby – są one częstsze u pacjentów w fazie akceleracji CML lub w przełomie blastycznym niż u chorych w fazie przewlekłej. W przypadku wystąpienia niedoborów krwinek można przerwać leczenie imatynibem lub zmniejszyć jego dawkę.²⁹

Parametry wątrobowe

U pacjentów otrzymujących imatynib należy regularnie oceniać czynność wątroby, monitorując:³⁰

• Aminotransferazy
• Bilirubinę
• Fosfatazę zasadową

Funkcja nerek i monitorowanie nefrologiczne

U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek całkowity wpływ imatynibu na organizm może być większy niż u osób z prawidłową funkcją nerek, prawdopodobnie z powodu zwiększonego stężenia alfa kwaśnej glikoproteiny (AGP) – białka wiążącego imatynib w osoczu. U tych pacjentów zaleca się:³¹

• Stosowanie minimalnej dawki początkowej
• Szczególną ostrożność u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek
• Możliwość zmniejszenia dawki w przypadku nietolerancji

Długotrwałe leczenie imatynibem może prowadzić do klinicznie istotnego pogorszenia czynności nerek. Z tego względu zaleca się:³²

• Ocenę czynności nerek przed rozpoczęciem leczenia imatynibem
• Ścisłe monitorowanie funkcji nerek w trakcie terapii, szczególnie u pacjentów z czynnikami ryzyka dysfunkcji nerek

W przypadku stwierdzenia zaburzeń czynności nerek należy wdrożyć odpowiednie postępowanie zgodnie ze standardowymi wytycznymi.³³

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Zgłaszano przypadki opóźnienia wzrostu u dzieci i młodzieży przed okresem dojrzewania otrzymujących imatynib. W badaniach obserwacyjnych w populacji pediatrycznej z CML raportowano statystycznie istotne (choć o niepewnym znaczeniu klinicznym) obniżenie mediany odchylenia standardowego wzrostu po 12 i 24 miesiącach leczenia, w dwóch małych podgrupach, niezależnie od dojrzewania płciowego lub płci.³⁴

Zaleca się ścisłe monitorowanie wzrostu u dzieci leczonych imatynibem.³⁵