Właściwości farmakodynamiczne

Imatynib Zentiva należy do grupy farmakoterapeutycznej obejmującej leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinaz tyrozynowych BCR-ABL (kod ATC: L01EA01). Substancja ta charakteryzuje się specyficznym mechanizmem działania oraz określonym profilem farmakodynamicznym, które determinują jej zastosowanie kliniczne w różnych wskazaniach onkologicznych.¹

Mechanizm działania

Imatynib stanowi małą cząsteczkę inhibitora kinazy białkowo-tyrozynowej, która wykazuje silne działanie hamujące wobec szeregu enzymów kinazowych, w tym przede wszystkim:²

• Kinazy tyrozynowej Bcr-Abl
• Receptora Kit (receptora czynnika wzrostu komórek macierzystych SCF kodowanego przez protoonkogen c-Kit)
• Receptorów domeny dyskoidynowej (DDR1 i DDR2)
• Receptora czynnika stymulującego kolonie (CSF-1R)
• Receptorów alfa i beta płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGFR-alfa i PDGFR-beta)

Działanie imatynibu obejmuje również hamowanie procesów komórkowych, które są aktywowane przez wymienione receptory kinaz tyrozynowych.³

Działanie farmakodynamiczne

Kompleksowe działanie farmakodynamiczne imatynibu opiera się na kilku kluczowych mechanizmach:⁴

W odniesieniu do białaczek Bcr-Abl dodatnich:

• Silne hamowanie kinazy tyrozynowej Bcr-Abl in vitro, w komórce i in vivo
• Wybiórczą inhibicję proliferacji komórek linii Bcr-Abl dodatnich
• Indukcję apoptozy w komórkach białaczkowych pobranych od pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową (CML) z dodatnim chromosomem Philadelphia
• Indukcję apoptozy w komórkach białaczkowych pobranych od pacjentów z ostrą białaczką limfoblastyczną (ALL) z dodatnim chromosomem Philadelphia

W badaniach in vivo na modelach zwierzęcych z użyciem Bcr-Abl dodatnich komórek nowotworowych wykazano, że imatynib samodzielnie posiada działanie przeciwnowotworowe.⁵

W odniesieniu do nowotworów podścieliskowych przewodu pokarmowego (GIST) i innych nowotworów:

• Hamowanie receptorów kinaz tyrozynowych płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGF-R) i czynnika komórek pnia (SCF, c-Kit)
• Hamowanie procesów komórkowych aktywowanych przez PDGF i SCF
• Hamowanie proliferacji i indukcja apoptozy komórek GIST z ekspresją mutacji kit

Imatynib oddziałuje również na patogenetyczne mechanizmy innych jednostek chorobowych, takich jak zespoły mielodysplastyczne/mieloproliferacyjne (MDS/MPD), zespół hipereozynofilowy/przewlekła białaczka eozynofilowa (HES/CEL) oraz włókniakomięsak guzowaty skóry (DFSP). W tych przypadkach lek hamuje przekazywanie sygnałów i proliferację komórek zależną od zaburzonej regulacji aktywności PDGFR i kinazy Abl.⁶

Skuteczność kliniczna w leczeniu GIST

Skuteczność kliniczna imatynibu w leczeniu nowotworów podścieliskowych przewodu pokarmowego (GIST) została potwierdzona w badaniach klinicznych, w tym zwłaszcza w badaniu porównującym różne czasy trwania terapii adjuwantowej.

Badanie III fazy (SSG XVIII/AIO)

W wieloośrodkowym, otwartym badaniu III fazy (SSG XVIII/AIO) porównano skuteczność 12-miesięcznego i 36-miesięcznego leczenia imatynibem w dawce 400 mg na dobę u pacjentów po chirurgicznej resekcji GIST. Do badania kwalifikowani byli pacjenci spełniający jedno z poniższych kryteriów dotyczących guza:⁷

• Średnica guza > 5 cm i indeks mitotyczny > 5/50 pól widzenia w dużym powiększeniu
• Średnica guza > 10 cm i każda wartość wskaźnika mitotycznego
• Każdy wymiar guza z odsetkiem mitoz > 10/50 pól widzenia w dużym powiększeniu
• Guzy, które uległy pęknięciu do jamy otrzewnej

Do badania włączono 397 pacjentów zrandomizowanych do dwóch grup: 199 pacjentów przydzielono do grupy leczonej przez 12 miesięcy, a 198 pacjentów – do grupy leczonej przez 36 miesięcy. Mediana wieku chorych wyniosła 61 lat (zakres 22-84 lata). Mediana okresu obserwacji wynosiła 54 miesiące, a całkowity czas od randomizacji pierwszego pacjenta do zakończenia zbierania danych wyniósł 83 miesiące.⁸

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był czas przeżycia bez nawrotu (RFS), definiowany jako okres od randomizacji do daty nawrotu lub zgonu z jakiejkolwiek przyczyny.⁹

Wyniki badania wykazały, że:

• 36-miesięczne leczenie imatynibem znacząco wydłużało czas przeżycia bez nawrotu w porównaniu z terapią 12-miesięczną (całościowy współczynnik ryzyka (HR) = 0,46 [0,32; 0,65], p<0,0001)
• 36-miesięczne leczenie imatynibem znacząco wydłużało całkowity czas przeżycia w porównaniu z 12-miesięcznym leczeniem (HR = 0,45 [0,22; 0,89], p=0,0187)
• Całkowita liczba zgonów wyniosła 25 w grupie leczonej przez 12 miesięcy i 12 w grupie leczonej przez 36 miesięcy

Analiza populacji ITT (intention-to-treat) potwierdziła przewagę 36-miesięcznego leczenia nad 12-miesięcznym. W analizie podgrup zdefiniowanych na podstawie typu mutacji, dla pacjentów z mutacją w eksonie 11 współczynnik ryzyka HR dla RFS przy 36-miesięcznym leczeniu wyniósł 0,35 [95% CI: 0,22; 0,56].<sup data-drug="Imatinib Zentiva" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Leczenie imatynibem przez 36 miesięcy znacząco wydłużało czas przeżycia bez nawrotu w porównaniu z 12-miesięczną terapią imatynibem (całościowy współczynnik ryzyka (HR) = 0,46 [0,32; 0,65], p10

Z uwagi na małą liczbę obserwowanych zdarzeń, nie można było wyciągnąć jednoznacznych wniosków dla podgrup z innymi, rzadszymi mutacjami. Dłuższe leczenie (>36 miesięcy) może opóźniać wystąpienie kolejnych nawrotów, jednak wpływ tego wyniku na całkowite przeżycie pacjentów pozostaje nieznany. ^{36 miesięcy) może opóźnić wystąpienie kolejnych nawrotów; jednak wpływ tego wyniku na całkowite przeżycie pacjentów pozostaje nieznany.”>11}

Stosowanie u dzieci i młodzieży z GIST

Nie przeprowadzono kontrolowanych badań klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży z c-Kit dodatnim GIST. Dane dotyczące tej populacji pochodzą z opisów przypadków obejmujących 17 pacjentów w wieku od 8 do 18 lat, którym podawano imatynib zarówno w leczeniu adjuwantowym, jak i w terapii przerzutów w dawkach od 300 do 800 mg na dobę. Należy jednak zaznaczyć, że u większości dzieci i młodzieży leczonych z powodu GIST brak było danych potwierdzających występowanie mutacji c-kit lub PDGFR, co mogło mieć wpływ na zróżnicowane wyniki kliniczne.¹²

Skuteczność kliniczna w leczeniu DFSP

Ocena skuteczności imatynibu w leczeniu włókniakomięsaka guzowatego skóry (DFSP) została przeprowadzona w ramach otwartego, wieloośrodkowego badania klinicznego II fazy (badanie B2225) z udziałem 12 pacjentów.¹³

Badanie B2225 w DFSP

Kluczowe cechy badania i jego wyniki obejmowały:

• Pacjenci w wieku od 23 do 75 lat z DFSP z przerzutami lub miejscową wznową po wstępnej resekcji, niekwalifikujący się do ponownej resekcji
• Stosowanie imatynibu w dawce 800 mg na dobę
• Obiektywne wskaźniki odpowiedzi: u 9 z 12 pacjentów uzyskano odpowiedź całkowitą, u 8 – odpowiedź częściową
• Trzech pacjentów z odpowiedzią częściową zostało następnie wyleczonych za pomocą zabiegu chirurgicznego
• Mediana czasu trwania leczenia wyniosła 6,2 miesiąca (maksymalnie 24,3 miesiące)

Dodatkowo, w literaturze opisano 6 pacjentów z DFSP leczonych imatynibem, w wieku od 18 miesięcy do 49 lat. Dorośli pacjenci otrzymywali imatynib w dawce 400 mg (4 przypadki) lub 800 mg (1 przypadek) na dobę. U pięciu z tych pacjentów uzyskano odpowiedź: u 3 – całkowitą, a u 2 – częściową. Mediana czasu trwania leczenia wahała się od 4 tygodni do ponad 20 miesięcy.¹⁴

Warto podkreślić, że translokacja (17:22)[(q22:q13)] lub jej produkt genowy były obecne u prawie wszystkich pacjentów odpowiadających na leczenie imatynibem, co wskazuje na znaczenie tego markera genetycznego w przewidywaniu odpowiedzi na leczenie.¹⁵

Stosowanie u dzieci i młodzieży z DFSP

Brak jest kontrolowanych badań z udziałem dzieci i młodzieży z DFSP. W literaturze opisano 5 pediatrycznych pacjentów z DFSP i rearanżacjami genu PDGFR w wieku od okresu noworodkowego do 14 lat. Leczeni byli imatynibem w dawce 50 mg na dobę lub w dawkach wynoszących od 400 do 520 mg/m² powierzchni ciała na dobę. U wszystkich pacjentów uzyskano częściową i/lub całkowitą odpowiedź na leczenie.¹⁶