Właściwości farmakokinetyczne
Imatinib Zentiva 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne imatynibu

Farmakokinetyka imatynibu została szczegółowo przebadana w zakresie dawek od 25 do 1000 mg. Profile farmakokinetyczne w osoczu analizowano zarówno po pojedynczej dawce (1 dzień), jak i w stanie równowagi dynamicznej po 7 lub 28 dniach regularnego podawania, kiedy stężenie imatynibu w osoczu osiągnęło stan stabilny.¹

Wchłanianie

Imatynib charakteryzuje się wysoką bezwzględną dostępnością biologiczną wynoszącą średnio 98%. Po podaniu doustnym obserwuje się znaczną międzyosobniczą zmienność wartości AUC imatynibu w osoczu pacjentów. Spożywanie imatynibu z wysokotłuszczowym posiłkiem powoduje jedynie nieznaczne zmniejszenie stopnia wchłaniania leku, objawiające się 11% obniżeniem Cmax i wydłużeniem tmax o 1,5 godziny, z równoczesnym niewielkim zmniejszeniem AUC (7,4%) w porównaniu do przyjmowania leku na czczo. Nie prowadzono badań oceniających wpływ wcześniejszych operacji przewodu pokarmowego na wchłanianie leku.²

Dystrybucja

W badaniach in vitro prowadzonych przy zastosowaniu stężeń imatynibu odpowiadających stężeniom klinicznym, 95% leku wiąże się z białkami osocza. Główne białka wiążące to albumina i kwaśna alfa-glikoproteina, a w mniejszym stopniu lipoproteina. To silne wiązanie z białkami ma istotne znaczenie dla dystrybucji leku w organizmie.³

Metabolizm

Głównym metabolitem imatynibu we krwi jest pochodna N-demetylowa piperazyny, która wykazuje podobną aktywność farmakologiczną jak związek macierzysty w badaniach in vitro. Jednak ekspozycja na ten metabolit jest znacznie niższa – jego AUC w osoczu stanowi zaledwie 16% wartości AUC imatynibu. Wiązanie N-demetylowanego metabolitu z białkami osocza jest podobne jak w przypadku związku macierzystego.⁴

Łącznie imatynib i jego N-demetylowy metabolit stanowią około 65% radioaktywności we krwi (mierzonej jako AUC(0-48h)), natomiast pozostała część radioaktywności związana jest z metabolitami występującymi w mniejszych ilościach.⁵

Badania in vitro wykazały, że CYP3A4 jest głównym enzymem cytochromu P450 odpowiedzialnym za biotransformację imatynibu. Spośród wielu leków potencjalnie stosowanych równocześnie z imatynibem (acetaminofen, acyklowir, allopurinol, amfoterycyna, cytarabina, erytromycyna, flukonazol, hydroksymocznik, norfloksacyna, penicylina V), tylko erytromycyna (IC50=50 μmol/l) i flukonazol (IC50=118 μmol/l) wykazują hamujący wpływ na metabolizm imatynibu w stopniu mogącym mieć znaczenie kliniczne.⁶

W badaniach in vitro z zastosowaniem standardowych substratów izoenzymów cytochromu P450 wykazano, że imatynib jest inhibitorem kompetycyjnym CYP2C9, CYP2D6 i CYP3A4/5. Wartości Ki w mikrosomach izolowanych z ludzkiej wątroby wynosiły odpowiednio 27; 7,5 i 7,9 μmol/l. Maksymalne stężenie imatynibu w osoczu pacjentów wynosi 2-4 μmol/l, co wskazuje na możliwość zahamowania metabolizmu leków podawanych jednocześnie, a metabolizowanych głównie przez CYP2D6 i/lub CYP3A4/5.⁷

Imatynib nie wpływa na biotransformację 5-fluorouracylu, natomiast hamuje metabolizm paklitakselu w wyniku kompetycyjnego hamowania CYP2C8 (Ki = 34,7 μmol/l). Ponieważ ta wartość Ki znacznie przekracza oczekiwane stężenie imatynibu w osoczu pacjentów, nie przewiduje się występowania istotnych klinicznie interakcji po jednoczesnym zastosowaniu 5-fluorouracylu lub paklitakselu z imatynibem.⁸

Eliminacja

Na podstawie badań z zastosowaniem znakowanego izotopowo ¹⁴C-imatynibu stwierdzono, że około 81% podanej dawki jest wydalane w ciągu 7 dni: 68% dawki z kałem i 13% z moczem. W postaci niezmienionej wydalane jest około 25% dawki imatynibu (5% z moczem i 20% z kałem), pozostałą część stanowią metabolity.⁹

Parametry farmakokinetyczne w osoczu

Po doustnym podaniu imatynibu zdrowym ochotnikom, okres półtrwania (t½) wynosił około 18 godzin, co uzasadnia stosowanie leku raz na dobę. Obserwowano liniowy wzrost średnich wartości AUC proporcjonalny do dawki w zakresie 25-1000 mg. Kinetyka imatynibu nie ulegała zmianie po wielokrotnym podawaniu, a kumulacja leku w organizmie była 1,5-2,5-krotnie większa w stanie równowagi dynamicznej przy dawkowaniu raz na dobę.¹⁰

Farmakokinetyka w grupach szczególnych

Farmakokinetyka u pacjentów z GIST

U pacjentów z GIST (nowotwór podścieliskowy przewodu pokarmowego) ekspozycja na imatynib w stanie równowagi po zastosowaniu dawki 400 mg na dobę była 1,5 raza większa niż obserwowana u pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową (CML). Na podstawie analizy populacyjnej, zidentyfikowano trzy parametry mające statystycznie istotny wpływ na farmakokinetykę leku u pacjentów z GIST: stężenie albumin, liczba krwinek białych i stężenie bilirubiny. Zmniejszone stężenie albumin powodowało obniżenie klirensu (CL/f), a zwiększona liczba krwinek białych również prowadziła do obniżenia CL/f. Zależności te nie są jednak na tyle silne, by uzasadniały modyfikację dawkowania. W tej grupie pacjentów obecność przerzutów nowotworowych w wątrobie może potencjalnie prowadzić do niewydolności tego narządu i upośledzenia metabolizmu leku.¹¹

Farmakokinetyka populacyjna

Analiza farmakokinetyki populacyjnej u pacjentów z CML wykazała, że wiek ma niewielki wpływ na objętość dystrybucji (12% zwiększenie u pacjentów powyżej 65 lat), jednak zmiana ta nie ma znaczenia klinicznego. Masa ciała natomiast istotnie wpływa na klirens imatynibu. U pacjentów o masie ciała 50 kg średni klirens wynosi 8,5 l/h, podczas gdy u pacjentów o masie ciała 100 kg wzrasta do 11,8 l/h. Zmiany te nie są jednak wystarczające, by wymagały dostosowania dawkowania w zależności od masy ciała. Płeć pacjentów nie wpływa na farmakokinetykę imatynibu.¹²

Farmakokinetyka u dzieci

Podobnie jak u dorosłych, imatynib był szybko wchłaniany po podaniu doustnym u dzieci i młodzieży uczestniczących w badaniach klinicznych I i II fazy. Stosowanie dawek w zakresie 260-340 mg/m² pc./dobę u dzieci prowadziło do ekspozycji podobnej jak dawki 400 mg i 600 mg u dorosłych. Porównanie AUC(0-24) w 8. i 1. dniu terapii dawką 340 mg/m² pc./dobę wykazało 1,7-krotną kumulację leku po wielokrotnym podaniu raz na dobę.¹³

Zbiorcza analiza farmakokinetyki populacyjnej u dzieci i młodzieży z zaburzeniami hematologicznymi (CML, Ph+ ALL lub innymi chorobami hematologicznymi leczonymi imatynibem) wykazała, że klirens imatynibu wzrasta wraz ze zwiększeniem powierzchni ciała (pc.). Po uwzględnieniu wpływu powierzchni ciała, inne parametry demograficzne, takie jak wiek, masa ciała i wskaźnik masy ciała, nie miały istotnego klinicznie wpływu na ekspozycję na imatynib. Analiza potwierdziła, że ekspozycja na imatynib u dzieci i młodzieży otrzymujących dawkę 260 mg/m² pc. raz na dobę (nie więcej niż 400 mg raz na dobę) lub 340 mg/m² pc. raz na dobę (nie więcej niż 600 mg raz na dobę) była podobna do tej obserwowanej u dorosłych otrzymujących imatynib w dawce odpowiednio 400 mg lub 600 mg raz na dobę.¹⁴

Farmakokinetyka u pacjentów z zaburzeniami czynności narządów

Zaburzenia czynności nerek

Imatynib i jego metabolity nie są w znaczącym stopniu wydalane przez nerki. U pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek obserwuje się jednak większą ekspozycję na lek w osoczu niż u pacjentów z prawidłową funkcją nerek. Zwiększenie to jest średnio 1,5- do 2-krotne i wiąże się z 1,5-krotnym zwiększeniem stężenia kwaśnej alfa-glikoproteiny (AGP) w osoczu, białka silnie wiążącego imatynib. Ponieważ lek jest wydalany przez nerki tylko w niewielkim stopniu, klirens wolnego (niezwiązanego z białkami) imatynibu u pacjentów z niewydolnością nerek prawdopodobnie zbliżony jest do obserwowanego u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.¹⁵

Zaburzenia czynności wątroby

Mimo znacznych różnic międzyosobniczych obserwowanych w analizach farmakokinetycznych, średnia ekspozycja na imatynib nie ulegała zwiększeniu u pacjentów z różnym stopniem zaburzeń czynności wątroby w porównaniu z pacjentami z prawidłową funkcją tego narządu. Jest to istotna informacja kliniczna, gdyż wątroba stanowi główny narząd metabolizujący imatynib.¹⁶