Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Imatinib Zentiva 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania imatynibu

W badaniach przedklinicznych profil bezpieczeństwa imatynibu został oceniony kompleksowo u kilku gatunków zwierząt, w tym szczurów, psów, małp i królików. Badania te dostarczyły istotnych informacji na temat potencjalnej toksyczności leku oraz jego wpływu na poszczególne układy i narządy.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnych dawek

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnych dawek imatynibu u szczurów, psów i małp obserwowano zmiany hematologiczne o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego. U szczurów i psów zmianom hematologicznym towarzyszyły zmiany w szpiku kostnym.²

Hepatotoksyczność

U badanych zwierząt narządem docelowym toksyczności była przede wszystkim wątroba. U szczurów i psów stwierdzono łagodne do umiarkowanego zwiększenie aktywności aminotransferaz oraz nieznaczne zmniejszenie stężenia cholesterolu, triglicerydów, białka całkowitego i albumin. W wątrobie szczurów nie stwierdzono zmian histopatologicznych, natomiast u psów, którym podawano imatynib przez 2 tygodnie, obserwowano ciężkie uszkodzenie wątroby objawiające się zwiększeniem aktywności enzymów wątrobowych, martwicą komórek wątrobowych, martwicą w obrębie przewodów żółciowych oraz rozrostem w obrębie przewodów żółciowych.³

Nefrotoksyczność

U małp, którym podawano imatynib przez 2 tygodnie, obserwowano uszkodzenie nerek z ogniskową mineralizacją, rozszerzeniem cewek nerkowych i zwyrodnieniem cewek nerkowych. U kilku małp stwierdzono zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi (BUN) i kreatyniny. U szczurów, po podaniu dawki ≥ 6 mg/kg przez 13 tygodni, obserwowano rozrost przejściowego nabłonka brodawek nerkowych i pęcherza moczowego, bez zmian wskaźników w surowicy lub moczu. Podczas długotrwałego podawania imatynibu stwierdzono zwiększenie częstości zakażeń oportunistycznych.⁴

W 39-tygodniowym badaniu na małpach, poziom NOAEL (No Observed Adverse Effect Level, czyli poziom przy którym nie obserwowano działań niepożądanych) ustalono na poziomie najmniejszej dawki leku 15 mg/kg, co stanowi około 1/3 maksymalnej dawki u człowieka (800 mg) w przeliczeniu na powierzchnię ciała. Zaobserwowano także, że podawanie imatynibu powodowało pogorszenie normalnie zahamowanego zakażenia malarią u tych zwierząt.⁵

Genotoksyczność

Ocena potencjału genotoksycznego imatynibu obejmowała szereg testów in vitro i in vivo:

• Imatynib nie wykazał działania genotoksycznego w testach in vitro z zastosowaniem komórek bakteryjnych (test Amesa)⁶
• W badaniu in vitro z zastosowaniem komórek ssaków (chłoniaka mysiego) nie wykazano genotoksyczności⁷
• W mikrojądrowym teście in vivo u szczurów nie stwierdzono genotoksyczności⁸
• Pozytywne efekty genotoksyczności uzyskano dla imatynibu w badaniu in vitro komórek ssaków (komórki jajnika chomików) wykrywającym działanie klastogenne (aberracje chromosomowe) w czasie aktywności metabolicznej⁹
• Dwa produkty pośrednie procesu wytwarzania, obecne w produkcie końcowym, miały działanie mutagenne w teście Amesa. Jeden z tych produktów pośrednich miał również działanie mutagenne w teście z zastosowaniem komórek chłoniaka mysiego¹⁰

Wpływ na rozrodczość i rozwój potomstwa

Badania dotyczące wpływu imatynibu na płodność i rozwój potomstwa dostarczyły następujących informacji:

Wpływ na płodność samców

U samców szczurów otrzymujących 60 mg/kg imatynibu przez 70 dni przed kojarzeniem, masa jąder i najądrzy oraz procent ruchliwych plemników były zmniejszone. Dawka ta jest zbliżona do maksymalnej zalecanej dawki klinicznej (800 mg/dobę) w przeliczeniu na powierzchnię ciała. Podobnego działania nie obserwowano przy dawkach ≤ 20 mg/kg.¹¹

Nieznaczne do umiarkowanego zmniejszenie spermatogenezy obserwowano u psów po podaniu dawek doustnych ≥ 30 mg/kg.¹²

Wpływ na płodność samic

Nie stwierdzono wpływu na przebieg kojarzenia i liczbę ciężarnych samic szczurów w grupie otrzymującej imatynib między 14. dniem przed kojarzeniem do 6. dnia potencjalnej ciąży. Po podaniu dawki 60 mg/kg u samic szczurów stwierdzono istotne zwiększenie poimplantacyjnych utrat płodów i zmniejszenie liczby żywych płodów. Nie stwierdzono takiego działania po podaniu dawek ≤ 20 mg/kg.¹³

Wpływ na rozwój płodów i młodych

W badaniu przed- i pourodzeniowego rozwoju u szczurów stwierdzono czerwoną wydzielinę z pochwy w 14. lub 15. dniu ciąży w grupie otrzymującej doustnie dawkę 45 mg/kg mc./dobę. Po podaniu tej samej dawki liczba urodzonych martwych młodych oraz tych, które padły między 0. i 4. dniem po porodzie była zwiększona.¹⁴

U młodych pokolenia F1, ta sama dawka spowodowała zmniejszenie średniej masy ciała od porodu do końca badania, a liczba młodych osiągających stadium odwiedzenia napletka była nieznacznie zmniejszona. Płodność w pokoleniu F1 nie była zmieniona, ale zwiększyła się liczba resorpcji i zmniejszyła liczba żywych płodów po podaniu dawki 45 mg/kg mc./dobę.¹⁵

Dawka NOEL (brak działań) zarówno dla matek potomstwa jak i pokolenia F1 wynosiła 15 mg/kg mc./dobę (jedna czwarta maksymalnej dawki stosowanej u ludzi czyli 800 mg).¹⁶

Teratogenność

Imatynib wykazywał działanie teratogenne u szczurów, gdy był podawany w okresie organogenezy w dawkach ≥ 100 mg/kg. Dawka ta jest zbliżona do maksymalnej dawki klinicznej 800 mg/dobę, w przeliczeniu na powierzchnię ciała. Działanie teratogenne obejmowało:

• częściowy lub całkowity brak kości czaszki
• przepuklinę mózgową
• nieobecność/redukcję kości czołowej
• nieobecność kości ciemieniowej

Działania takiego nie obserwowano po dawkach ≤ 30 mg/kg.¹⁷

Badania na młodych osobnikach

W badaniu toksykologicznym prowadzonym na młodych rozwijających się szczurach (dzień 10-70 po porodzie) nie wykazano żadnego nowego toksycznego wpływu na narządy docelowe w odniesieniu do znanych narządów docelowych u dorosłych szczurów.¹⁸

W badaniu toksykologicznym na młodych osobnikach obserwowano:

• wpływ na wzrost
• opóźnienie otwarcia pochwy
• opóźnienie separacji napletka

Efekty te występowały przy około 0,3 do 2-krotności przeciętnej pediatrycznej ekspozycji po podaniu największej zalecanej dawki 340 mg/m² pc. Ponadto u młodych zwierząt (w fazie usamodzielniania się) obserwowano śmiertelność przy około 2-krotności przeciętnej pediatrycznej ekspozycji po podaniu największej zalecanej dawki 340 mg/m² pc.¹⁹

Badania rakotwórczości

W 2-letnim badaniu rakotwórczego działania leku na szczury, podawanie imatynibu w dawce 15, 30 i 60 mg/kg mc./dobę spowodowało statystycznie istotne skrócenie czasu życia:

• samców po dawkach 60 mg/kg mc./dobę
• samic po dawkach ≥ 30 mg/kg mc./dobę

Badanie histopatologiczne martwych osobników jako główną przyczynę śmierci lub powód uśmiercenia zwierząt laboratoryjnych wykazało:

• kardiomiopatię (u szczurów obu płci)
• przewlekłą postępującą chorobę nerek (u samic)
• brodawczaka gruczołu napletkowego

Narządami docelowymi dla zmian nowotworowych były: nerki, pęcherz moczowy, cewka moczowa, gruczoł napletkowy i łechtaczkowy, jelito cienkie, przytarczyce, nadnercza oraz dno żołądka.²⁰

Przypadki brodawczaka/raka gruczołów napletkowych/łechtaczkowych odnotowano po podaniu dawek od 30 mg/kg mc./dobę, co stanowi odpowiednio około 0,5 lub 0,3-krotność dobowej ekspozycji na lek u ludzi (na podstawie AUC) po podaniu dawki 400 mg/dobę lub 800 mg/dobę, oraz 0,4-krotność dobowej ekspozycji na lek u dzieci (na podstawie AUC) po podaniu dawki 340 mg/m² pc./dobę. Dawka NOEL (dawka, po której nie ma objawów działań niepożądanych) wynosiła 15 mg/kg mc./dobę.²¹

Występowanie gruczolaka/raka nerek, brodawczaka pęcherza moczowego i cewki moczowej, gruczolakoraka jelita cienkiego, gruczolaków przytarczyc, łagodnych i złośliwych guzów części rdzennej nadnerczy oraz brodawczaków/raków dna żołądka odnotowano po dawce 60 mg/kg mc./dobę, co stanowiło odpowiednio około 1,7 lub 1-krotność dobowej ekspozycji na lek u ludzi (na podstawie AUC) po podaniu dawki 400 mg/dobę lub 800 mg/dobę oraz 1,2-krotność dobowej ekspozycji na lek u dzieci (na podstawie AUC) po podaniu dawki 340 mg/m² pc./dobę. Dawka, po której nie ma objawów działań niepożądanych (NOEL) wynosiła 30 mg/kg mc./dobę.²²

Mechanizm oraz znaczenie tych danych w badaniu rakotwórczości prowadzonym na szczurach nie zostały jeszcze wyjaśnione dla ludzi.²³

Zmiany nienowotworowe

Do zmian nienowotworowych, których nie obserwowano we wcześniejszych badaniach przedklinicznych, należały zmiany w:

• układzie sercowo-naczyniowym
• trzustce
• narządach układu wewnątrzwydzielniczego
• zębach

Najważniejsze zmiany obejmowały przerost mięśnia sercowego i rozstrzeń jam serca, prowadzące u niektórych zwierząt do objawów niewydolności serca.²⁴

Wpływ na środowisko

Substancja czynna imatynib wykazuje zagrożenie dla środowiska organizmów żyjących w materiałach osadowych.²⁵