Działania niepożądane
Imatinib Zentiva 100 mg

Działania niepożądane leku Imatinib Zentiva

Stosowanie imatynibu wiąże się z możliwością wystąpienia szeregu działań niepożądanych, których monitoring jest istotnym elementem terapii. Należy zaznaczyć, że u pacjentów w zaawansowanym stadium nowotworów złośliwych ocena związku przyczynowego między lekiem a objawami może być utrudniona ze względu na różnorodność objawów podstawowej choroby, jej progresję oraz stosowanie licznych produktów leczniczych jednocześnie.¹

Przerwanie leczenia z powodu działań niepożądanych

W badaniach klinicznych dotyczących przewlekłej białaczki szpikowej (CML) odsetek pacjentów, u których konieczne było przerwanie leczenia z powodu działań niepożądanych, wynosił:

• 2,4% u pacjentów z nowo rozpoznaną chorobą
• 4% u pacjentów w późnym okresie fazy przewlekłej po niepowodzeniu terapii interferonem
• 4% u pacjentów w fazie akceleracji choroby po niepowodzeniu terapii interferonem
• 5% u pacjentów z przełomem blastycznym po niepowodzeniu terapii interferonem²

W przypadku pacjentów z nowotworami podścieliskowymi przewodu pokarmowego (GIST) leczenie przerwano u 4% chorych z powodu wystąpienia działań niepożądanych związanych z lekiem.³

Różnice w profilach działań niepożądanych w zależności od wskazania

Działania niepożądane były zasadniczo podobne we wszystkich wskazaniach, z dwoma istotnymi wyjątkami:

• U pacjentów z CML obserwowano więcej przypadków mielosupresji niż u pacjentów z GIST, co jest prawdopodobnie związane z chorobą podstawową⁴
• U pacjentów z nieoperacyjnymi i/lub przerzutowymi GIST odnotowano charakterystyczne działania niepożądane w postaci krwawień – u 7 pacjentów (5%) wystąpiły objawy niepożądane w stopniu 3 lub 4 według CTC w postaci krwawienia z przewodu pokarmowego (3 pacjentów), krwawienia wewnątrz guza (3 pacjentów) lub obu rodzajów krwawień (1 pacjent)⁵

Umiejscowienie guza w przewodzie pokarmowym może być przyczyną krwawienia z przewodu pokarmowego u pacjentów z GIST. Krwawienia te mogą być ciężkie i czasami mogą zakończyć się zgonem.⁶

Najczęściej występujące działania niepożądane

Do najczęściej zgłaszanych (>10%) działań niepożądanych związanych ze stosowaniem imatynibu w obu wskazaniach (CML i GIST) należały:

• nudności o niewielkim nasileniu
• wymioty
• biegunka
• bóle brzucha
• zmęczenie
• bóle mięśni
• kurcze mięśni
• wysypka ^{10%) działań niepożądanych związanych ze stosowaniem leku w obu wskazaniach należały: nudności o niewielkim nasileniu, wymioty, biegunka, bóle brzucha, zmęczenie, bóle mięśni, kurcze mięśni i wysypka.”>7}

We wszystkich badaniach często obserwowano również powierzchowne obrzęki, opisywane głównie jako obrzęki wokół oczu lub obrzęki kończyn dolnych. Zazwyczaj nie były one ciężkie i ustępowały po podaniu diuretyków, innych środków wspomagających lub po zmniejszeniu dawki imatynibu.⁸

Specyficzne działania niepożądane u różnych grup pacjentów

U pacjentów z Ph+ ALL (ostra białaczka limfoblastyczna z chromosomem Philadelphia) po podaniu imatynibu w skojarzeniu z chemioterapią w dużych dawkach obserwowano przemijające działanie uszkadzające wątrobę w postaci podwyższonej aktywności aminotransferaz i hiperbilirubinemii.⁹

W przypadku dzieci i młodzieży z Ph+ ALL, dostępna baza danych dotycząca bezpieczeństwa jest ograniczona, jednak dotychczasowe obserwacje wskazują, że profil bezpieczeństwa jest zgodny z profilem obserwowanym u dorosłych pacjentów z Ph+ ALL. Nie odnotowano żadnych nowych kwestii związanych z bezpieczeństwem u dzieci z Ph+ ALL.¹⁰

Zatrzymanie płynów jako istotne działanie niepożądane

Podczas terapii imatynibem obserwowano różnorodne działania niepożądane związane z zatrzymaniem płynów, takie jak:

• wysięk opłucnowy
• wodobrzusze
• obrzęk płuc
• gwałtowne zwiększenie masy ciała z obrzękami powierzchniowymi lub bez nich¹¹

Działania te najczęściej ustępują po tymczasowym odstawieniu imatynibu oraz podaniu diuretyków i innych środków pomocniczych. Jednak niektóre z wyżej wymienionych działań niepożądanych mogą być poważne lub stanowić bezpośrednie zagrożenie dla życia – opisano kilka przypadków zgonów pacjentów w przełomie blastycznym, spowodowanych wysiękiem opłucnowym o złożonej historii klinicznej, zastoinową niewydolnością serca i niewydolnością nerek.¹²

W badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży nie stwierdzono szczególnych działań niepożądanych charakterystycznych dla tej grupy wiekowej.¹³

Szczegółowa tabela działań niepożądanych Imatinibu

Poniżej przedstawiono tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych według klasyfikacji układów narządowych i częstości występowania. Częstość zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie można określić na podstawie dostępnych danych).<sup data-drug="Imatinib Zentiva" data-section="Działania niepożądane" title="Przedstawiono wykaz działań niepożądanych, które występowały częściej niż w pojedynczych przypadkach, wg klasyfikacji układów narządowych i częstości występowania. Częstość występowania zdefiniowano zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000, do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (14

W tabeli przedstawiono tylko część układów i narządów. Pełne zestawienie działań niepożądanych znajduje się w Charakterystyce Produktu Leczniczego.¹⁵

Zaburzenia hematologiczne jako istotne działania niepożądane

We wszystkich badaniach u pacjentów z CML obserwowano niedobór krwinek, szczególnie neutropenię i małopłytkowość. Częstość występowania tych zaburzeń była związana ze stopniem zaawansowania choroby: ^{750 mg (badania I fazy). Jednak niedobór krwinek miał także ścisły związek ze stopniem zaawansowania choroby.”>16}

• Częstość neutropenii 3 lub 4 stopnia (ANC < 1,0 x 10⁹/l) i trombocytopenii (liczba płytek krwi < 50 x 10⁹/l) była 4-6 razy większa u pacjentów w przełomie blastycznym i fazie akceleracji choroby (59-64% i 44-63% odpowiednio dla neutropenii i małopłytkowości) w porównaniu z pacjentami z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej choroby (16,7% neutropenia i 8,9% trombocytopenia)<sup data-drug="Imatinib Zentiva" data-section="Działania niepożądane" title="Częstość występowania neutropenii 3 lub 4 stopnia (ANC < 1,0 x 10⁹/l) i trombocytopenii (liczba płytek krwi 17
• U pacjentów z nowo rozpoznaną CML w przewlekłej fazie choroby neutropenię 4 stopnia (ANC < 0,5 x 10⁹/l) i trombocytopenię 4 stopnia (liczba płytek krwi < 10 x 10⁹/l) obserwowano odpowiednio u 3,6% i < 1% pacjentów<sup data-drug="Imatinib Zentiva" data-section="Działania niepożądane" title="U pacjentów z nowo rozpoznaną CML w przewlekłej fazie choroby neutropenię 4 stopnia (ANC < 0,5 x 10⁹/l) i trombocytopenię 4 stopnia (liczba płytek krwi < 10 x 10⁹/l) obserwowano odpowiednio u 3,6% i 18
• Średni czas trwania neutropenii i trombocytopenii wynosił odpowiednio od 2 do 3 tygodni oraz od 3 do 4 tygodni¹⁹

W przypadku wystąpienia zaburzeń hematologicznych zazwyczaj zmniejsza się dawkę leku lub okresowo przerywa się leczenie imatynibem, ale w rzadkich przypadkach może to prowadzić do trwałego przerwania leczenia.²⁰

Zaburzenia hematologiczne u dzieci z CML

U dzieci i młodzieży z CML najczęściej obserwowanymi zaburzeniami były niedobory krwinek 3 lub 4 stopnia obejmujące neutropenię, trombocytopenię i anemię. Zasadniczo występowały one w czasie kilku pierwszych miesięcy leczenia.²¹

Zaburzenia hematologiczne u pacjentów z GIST

W badaniu z udziałem pacjentów z nieoperacyjnymi i/lub przerzutowymi GIST zaobserwowano następujące zaburzenia hematologiczne:

• Niedokrwistość 3 i 4 stopnia występowała odpowiednio u 5,4% i 0,7% pacjentów. U części pacjentów mogło to być związane z krwawieniami z przewodu pokarmowego lub krwawieniami wewnątrz guza²²
• Neutropenię stopnia 3 i 4 stwierdzono odpowiednio u 7,5% i 2,7% pacjentów²³
• Trombocytopenię stopnia 3 stwierdzono u 0,7% pacjentów, natomiast nie stwierdzono trombocytopenii 4 stopnia²⁴

Zmniejszenie liczby białych krwinek oraz granulocytów obojętnochłonnych występowało głównie w czasie pierwszych 6 tygodni leczenia, po czym wartości pozostawały na stabilnym poziomie.²⁵

Zaburzenia biochemiczne

Zaburzenia funkcji wątroby

U pacjentów z CML obserwowano znaczne zwiększenie aktywności aminotransferaz (<5%) lub stężenia bilirubiny (<1%). Zmiany te zazwyczaj ustępowały po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia – średni czas trwania tych incydentów wynosił około tygodnia. Leczenie trwale przerywano z powodu nieprawidłowych parametrów laboratoryjnych wątroby u mniej niż 1% pacjentów z CML.<sup data-drug="Imatinib Zentiva" data-section="Działania niepożądane" title="U pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową (CML) obserwowano znaczne zwiększenie aktywności aminotransferaz (<5%) lub stężenia bilirubiny (26

U pacjentów z GIST (badanie B2222) obserwowano:

• Podwyższenie aktywności AlAT (aminotransferazy alaninowej) stopnia 3 lub 4 u 6,8% pacjentów
• Podwyższenie aktywności AspAT (aminotransferazy asparaginianowej) stopnia 3 lub 4 u 4,8% pacjentów
• Podwyższenie stężenia bilirubiny było poniżej 3%²⁷

W czasie terapii imatynibem występowały przypadki cytolitycznego i cholestatycznego zapalenia wątroby oraz niewydolności wątroby; niektóre z nich zakończyły się zgonami, w tym przypadek śmierci pacjenta po zażyciu dużej dawki paracetamolu.²⁸

Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B

Opisywano reaktywację wirusowego zapalenia wątroby typu B podczas stosowania inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL, w tym imatynibu. Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta.²⁹

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:³⁰

Al. Jerozolimskie 181C
02-222 Warszawa
Tel.: + 48 22 49 21 301
Faks: + 48 22 49 21 309
Strona internetowa: www.smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego w Polsce.³¹