Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania leku Imatinib Zentiva

Stosowanie leku Imatinib Zentiva wymaga szczególnej uwagi ze strony lekarza, ponieważ lek ten może wchodzić w interakcje z innymi produktami leczniczymi oraz powodować szereg działań niepożądanych wymagających monitorowania. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje na temat zagrożeń oraz zaleceń dotyczących bezpiecznego stosowania tego leku.¹

Interakcje lekowe i wpływ na metabolizm

Istnieje ryzyko wystąpienia interakcji podczas jednoczesnego stosowania imatynibu z inhibitorami proteazy, azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi oraz niektórymi antybiotykami makrolidowymi. Szczególną ostrożność należy zachować stosując imatynib z substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym, takimi jak:²

• Cyklosporyna – lek immunosupresyjny
• Pimozyd – lek przeciwpsychotyczny
• Takrolimus i syrolimus – leki immunosupresyjne
• Ergotamina i diergotamina – leki stosowane w migrenie
• Fentanyl i alfentanyl – silne leki przeciwbólowe
• Terfenadyna – lek przeciwhistaminowy
• Bortezomib – lek przeciwnowotworowy
• Docetaksel – lek stosowany w chemioterapii
• Chinidyna – lek przeciwarytmiczny
• Warfaryna i inne pochodne kumaryny – leki przeciwzakrzepowe

Należy unikać jednoczesnego stosowania imatynibu z silnymi induktorami CYP3A4, gdyż mogą one istotnie zmniejszać ekspozycję na imatynib, potencjalnie zwiększając ryzyko niepowodzenia terapeutycznego. Do takich leków należą:³

• Deksametazon – lek steroidowy
• Fenytoina – lek przeciwpadaczkowy
• Karbamazepina – lek przeciwpadaczkowy
• Ryfampicyna – antybiotyk stosowany w leczeniu gruźlicy
• Fenobarbital – lek przeciwpadaczkowy
• Ziele dziurawca (Hypericum perforatum) – suplement ziołowy

Zaburzenia czynności tarczycy

U pacjentów po usunięciu gruczołu tarczowego, którym zastępczo podawano lewotyroksynę, podczas leczenia imatynibem obserwowano przypadki niedoczynności tarczycy. U tych pacjentów konieczne jest ścisłe monitorowanie stężenia hormonu tyreotropowego (TSH).⁴

Toksyczność wątrobowa

Ze względu na fakt, że metabolizm imatynibu odbywa się głównie w wątrobie (tylko 13% jest wydalane przez nerki), u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi) konieczne jest dokładne monitorowanie:⁵

• obrazu krwi obwodowej
• aktywności enzymów wątrobowych

Pacjenci z nowotworami podścieliskowymi przewodu pokarmowego (GIST) mogą mieć przerzuty do wątroby, co może prowadzić do zaburzenia jej czynności.⁶

Podczas leczenia imatynibem odnotowano przypadki uszkodzenia wątroby, w tym niewydolność wątroby oraz martwicę wątroby. Leczenie skojarzone imatynibem i chemioterapią w dużych dawkach zwiększa ryzyko występowania ciężkich działań niepożądanych dotyczących wątroby. Jeśli imatynib stosowany jest jednocześnie z chemioterapeutykami, które mogą powodować zaburzenia czynności wątroby, należy dokładnie monitorować czynność tego narządu.⁷

Zatrzymanie płynów

U około 2,5% pacjentów z nowo rozpoznaną przewlekłą białaczką szpikową (CML) stosujących imatynib obserwowano znaczące zatrzymanie płynów, które może manifestować się jako:⁸

• Wysięk opłucnowy
• Obrzęki
• Obrzęk płuc
• Wodobrzusze
• Powierzchowny obrzęk

Zaleca się regularne kontrolowanie masy ciała pacjentów. Nieoczekiwany, szybki przyrost masy ciała należy dokładnie przeanalizować i w razie konieczności wdrożyć odpowiednie leczenie wspomagające. Zwiększone ryzyko zatrzymania płynów występuje u pacjentów w podeszłym wieku oraz u osób z chorobą serca w wywiadzie.⁹

Pacjenci z chorobami serca

Pacjenci z chorobami serca, czynnikami ryzyka niewydolności serca lub niewydolnością nerek w wywiadzie wymagają ścisłego monitorowania. Osoby prezentujące objawy mogące odpowiadać niewydolności serca lub nerek powinny być poddane ocenie lekarskiej i odpowiedniemu leczeniu.¹⁰

U pacjentów z zespołem hipereozynofilowym (HES) z utajonym naciekaniem komórek HES w mięśniu sercowym opisywano przypadki wstrząsu kardiogennego/zaburzeń funkcji lewej komory związane z degranulacją komórek HES na początku leczenia imatynibem. Stan ten uznaje się za odwracalny po zastosowaniu steroidów ogólnoustrojowych, środków podtrzymujących krążenie i czasowym odstawieniu imatynibu.¹¹

Przed rozpoczęciem leczenia imatynibem u pacjentów z HES/CEL (przewlekła białaczka eozynofilowa) oraz u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi/mieloproliferacyjnymi (MDS/MPD) z rearanżacją genu PDGFR i wysokim stężeniem eozynofilów należy rozważyć:¹²

• przeprowadzenie konsultacji kardiologicznej
• wykonanie echokardiogramu
• oznaczenie stężenia troponiny w surowicy

W przypadku nieprawidłowości w powyższych badaniach, należy rozważyć obserwację kardiologiczną i profilaktyczne podanie steroidów systemowych (1-2 mg/kg) przez 1-2 tygodnie równocześnie z imatynibem.¹³

Krwawienia z przewodu pokarmowego

U pacjentów z GIST nieoperacyjnymi i/lub z przerzutami stwierdzano krwawienia z przewodu pokarmowego oraz krwawienia wewnątrz guza. Nie zidentyfikowano dotąd czynników predysponujących (np. wielkość guza, umiejscowienie guza, zaburzenia krzepnięcia), które pozwoliłyby określić pacjentów z GIST z grupy zwiększonego ryzyka krwawienia. Ponieważ zwiększenie unaczynienia i skłonność do krwawień są charakterystyczne dla GIST, należy u wszystkich pacjentów stosować standardowe metody monitorowania i leczenia krwawień.¹⁴

Po wprowadzeniu imatynibu do obrotu zgłaszano u pacjentów z CML, ALL (ostra białaczka limfoblastyczna) i innymi chorobami poszerzenie naczyń okolicy przedodźwiernikowej żołądka, tzw. żołądka arbuzowatego (GAVE), będącego rzadką przyczyną krwawienia z przewodu pokarmowego. W razie wystąpienia tego powikłania należy rozważyć przerwanie leczenia imatynibem.¹⁵

Zespół rozpadu guza

Ze względu na możliwość wystąpienia zespołu rozpadu guza (TLS), przed rozpoczęciem leczenia imatynibem zaleca się skorygowanie klinicznie istotnego odwodnienia oraz leczenie zmniejszające podwyższone stężenie kwasu moczowego.¹⁶

Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B

U pacjentów będących przewlekłymi nosicielami wirusa zapalenia wątroby typu B opisywano przypadki reaktywacji zapalenia wątroby po leczeniu inhibitorami kinazy tyrozynowej BCR-ABL. Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, wymagającego przeszczepienia wątroby lub skutkującego zgonem.¹⁷

Przed rozpoczęciem leczenia imatynibem należy wykonać badania w kierunku zakażenia wirusem HBV. Pacjenci z dodatnim wynikiem badania serologicznego w kierunku HBV (w tym pacjenci z aktywną chorobą) oraz pacjenci, u których wynik badania na zakażenie HBV jest dodatni w trakcie leczenia, powinni być konsultowani przez specjalistów chorób wątroby i leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B.¹⁸

Nosiciele wirusa HBV wymagający leczenia imatynibem powinni być ściśle monitorowani pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych aktywnego zakażenia HBV w trakcie leczenia i przez kilka miesięcy po jego zakończeniu.¹⁹

Fototoksyczność

Ze względu na ryzyko wystąpienia fototoksyczności związanej z leczeniem imatynibem, należy unikać bezpośredniej ekspozycji na światło słoneczne lub ją zminimalizować. Pacjenci powinni zostać poinformowani o konieczności stosowania środków zapobiegawczych, takich jak odzież ochronna oraz preparaty z filtrem o wysokim wskaźniku ochrony przeciwsłonecznej (SPF).²⁰

Mikroangiopatia zakrzepowa

Stosowanie inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL, w tym imatynibu, związane jest z występowaniem mikroangiopatii zakrzepowej (TMA). Jeśli u pacjenta otrzymującego imatynib wystąpią laboratoryjne lub kliniczne cechy TMA, leczenie należy przerwać i przeprowadzić dokładną ocenę obejmującą aktywność ADAMTS13 i oznaczenie miana przeciwciał przeciwko ADAMTS13. W przypadku podwyższonego miana przeciwciał przeciwko ADAMTS13 z jednocześnie występującą małą aktywnością ADAMTS13, nie należy wznawiać leczenia imatynibem.²¹

Badania laboratoryjne

W czasie leczenia imatynibem należy regularnie wykonywać pełne badanie krwi. Leczenie tym lekiem u pacjentów z CML może prowadzić do wystąpienia neutropenii lub trombocytopenii, przy czym ich częstość zależy od stopnia zaawansowania choroby – są częstsze u pacjentów w fazie akceleracji CML lub w przełomie blastycznym niż u pacjentów w fazie przewlekłej. W przypadku wystąpienia niedoborów krwinek można przerwać leczenie imatynibem lub zmniejszyć jego dawkę.²²

U pacjentów leczonych imatynibem konieczna jest też regularna ocena czynności wątroby (aminotransferazy, bilirubina, fosfataza zasadowa).²³

U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek całkowity wpływ imatynibu na organizm może być większy niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek, prawdopodobnie z powodu zwiększonego stężenia alfa kwaśnej glikoproteiny (AGP), białka wiążącego imatynib, w osoczu. U takich pacjentów należy stosować minimalną dawkę początkową, a pacjenci z ciężkim zaburzeniem czynności nerek powinni być leczeni ze szczególną ostrożnością. W przypadku nietolerancji dawkę można zmniejszyć.²⁴

Długotrwałe leczenie imatynibem może wiązać się z klinicznie istotnym pogorszeniem czynności nerek. Dlatego przed rozpoczęciem terapii należy ocenić czynność nerek i ściśle ją monitorować w trakcie leczenia, zwracając szczególną uwagę na pacjentów z czynnikami ryzyka dysfunkcji nerek. W razie wystąpienia zaburzeń czynności nerek należy wdrożyć odpowiednie postępowanie zgodnie ze standardowymi wytycznymi medycznymi.²⁵

Zastosowanie u dzieci i młodzieży

U dzieci i młodzieży przed okresem dojrzewania otrzymujących imatynib opisywano przypadki opóźnienia wzrostu. W badaniach obserwacyjnych w populacji dzieci i młodzieży z CML raportowano statystycznie istotne (choć o niepewnym znaczeniu klinicznym) obniżenie mediany odchylenia standardowego wzrostu po 12 i 24 miesiącach leczenia, w dwóch małych podgrupach niezależnie od dojrzewania płciowego lub płci. Zaleca się ścisłe monitorowanie wzrostu u dzieci leczonych imatynibem.²⁶