Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania imatynibu

Profil bezpieczeństwa imatynibu został szczegółowo oceniony w badaniach nieklinicznych przeprowadzonych na różnych gatunkach zwierząt, w tym szczurach, psach, małpach i królikach. Badania te dostarczyły kompleksowych informacji na temat potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem tego leku u ludzi, obejmując toksyczność po podaniu wielokrotnym, potencjał genotoksyczny, wpływ na rozrodczość, rozwój płodu oraz działanie rakotwórcze.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym wykazały wpływ imatynibu na kilka kluczowych układów i narządów u zwierząt laboratoryjnych. W zakresie hematologii odnotowano zmiany o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego u szczurów, psów i małp, którym towarzyszyły zmiany w szpiku kostnym u szczurów i psów.²

Wątroba stanowiła istotny narząd docelowy dla działania toksycznego imatynibu u szczurów i psów. U obu gatunków zaobserwowano łagodne do umiarkowanego zwiększenie aktywności aminotransferaz oraz nieznaczne zmniejszenie stężenia cholesterolu, triglicerydów, białka całkowitego i albumin. Co ważne, mimo tych zmian biochemicznych, u szczurów nie stwierdzono zmian histopatologicznych w wątrobie. Natomiast u psów, którym podawano imatynib przez 2 tygodnie, wystąpiły poważniejsze zaburzenia objawiające się ciężkim uszkodzeniem wątroby ze zwiększeniem aktywności enzymów wątrobowych, martwicą komórek wątrobowych, martwicą w obrębie przewodów żółciowych oraz rozrostem w obrębie przewodów żółciowych.³

Istotne zmiany stwierdzono również w nerkach małp otrzymujących imatynib przez 2 tygodnie, u których obserwowano uszkodzenie nerek z ogniskową mineralizacją, rozszerzeniem cewek nerkowych i zwyrodnieniem cewek nerkowych. U kilku małp odnotowano zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi (BUN) i kreatyniny. U szczurów po podaniu dawki ≥6 mg/kg mc. przez 13 tygodni, wystąpił rozrost przejściowego nabłonka brodawek nerkowych i pęcherza moczowego, jednak bez towarzyszących zmian wskaźników w surowicy i moczu.⁴

W długotrwałych badaniach na zwierzętach zaobserwowano zwiększoną częstość występowania zakażeń oportunistycznych. W 39-tygodniowym badaniu na małpach ustalono poziom, przy którym nie obserwowano działań niepożądanych (NOAEL) na 15 mg/kg mc., co stanowi około 1/3 maksymalnej dawki zalecanej ludziom (800 mg) w przeliczeniu na powierzchnię ciała. Interesującym spostrzeżeniem było, że podawanie imatynibu powodowało pogorszenie naturalnie zahamowanego przewlekłego zakażenia malarią u tych zwierząt.⁵

Potencjał genotoksyczny

Ocena potencjału genotoksycznego imatynibu obejmowała szereg testów in vitro i in vivo. W badaniach in vitro z zastosowaniem komórek bakteryjnych (test Amesa) oraz w badaniu in vitro z zastosowaniem komórek ssaków (chłoniaka mysiego), a także w badaniu in vivo w mikrojądrowym teście u szczurów, imatynib nie wykazywał działania genotoksycznego. Natomiast pozytywne efekty genotoksyczności stwierdzono dla imatynibu w badaniu in vitro na komórkach jajnika chomików, gdzie wykryto działanie klastogenne (aberracje chromosomowe) w czasie aktywności metabolicznej.⁶

Istotnym aspektem bezpieczeństwa jest fakt, że dwa z produktów pośrednich procesu wytwarzania, obecne w produkcie końcowym, wykazały działanie mutagenne w teście Amesa. Jeden z tych produktów pośrednich wykazał również działanie mutagenne w teście z zastosowaniem komórek chłoniaka mysiego.⁷

Wpływ na płodność i rozrodczość

Badania wpływu imatynibu na płodność dostarczyły istotnych informacji dotyczących potencjalnego ryzyka dla funkcji rozrodczych. U samców szczurów otrzymujących 60 mg/kg mc. imatynibu przez 70 dni przed kojarzeniem zaobserwowano zmniejszenie masy jąder i najądrzy oraz obniżenie procentu ruchliwych plemników. Należy podkreślić, że dawka ta jest zbliżona do maksymalnej zalecanej dawki klinicznej (800 mg/dobę) w przeliczeniu na powierzchnię ciała. Co istotne, podobnego działania nie obserwowano przy dawkach ≤ 20 mg/kg mc.⁸

U psów po podaniu dawek doustnych ≥30 mg/kg mc. obserwowano nieznaczne do umiarkowanego zmniejszenie spermatogenezy. Badania nie wykazały wpływu na przebieg kojarzenia i liczbę ciężarnych samic szczurów w grupie otrzymującej imatynib między 14. dniem przed kojarzeniem do 6. dnia potencjalnej ciąży.⁹

U samic szczurów po podaniu dawki 60 mg/kg mc. stwierdzono istotne zwiększenie poimplantacyjnych utrat płodów i zmniejszenie liczby żywych płodów. Takiego działania nie odnotowano po podaniu dawek ≤20 mg/kg mc.¹⁰

Rozwój przedurodzeniowy i pourodzeniowy

W badaniu przed- i pourodzeniowego rozwoju u szczurów zaobserwowano czerwoną wydzielinę z pochwy w 14. lub 15. dniu ciąży w grupie otrzymującej doustnie dawkę 45 mg/kg mc./dobę. Po podaniu tej samej dawki odnotowano zwiększoną liczbę urodzonych martwych młodych oraz tych, które padły między 0. i 4. dniem po porodzie.¹¹

U młodych pokolenia F1, dawka 45 mg/kg mc./dobę spowodowała zmniejszenie średniej masy ciała od porodu do końca badania, a liczba młodych osiągających stadium separacji napletka była nieznacznie zmniejszona. Płodność w pokoleniu F1 nie była zmieniona, ale zwiększyła się liczba resorpcji i zmniejszyła liczba żywych płodów. Poziom, przy którym nie obserwowano działań niepożądanych (NOEL) zarówno dla matek potomstwa, jak i pokolenia F1 wynosił 15 mg/kg mc./dobę, co stanowi jedną czwartą maksymalnej dawki stosowanej u ludzi (800 mg).¹²

Działanie teratogenne

Imatynib wykazywał działanie teratogenne u szczurów, gdy był podawany w okresie organogenezy w dawkach ≥100 mg/kg mc. Ta dawka jest zbliżona do maksymalnej dawki klinicznej (800 mg/dobę) w przeliczeniu na powierzchnię ciała. Efekty teratogenne obejmowały: częściowy lub całkowity brak kości czaszki, przepuklinę mózgową, nieobecność/redukcję kości czołowej i nieobecność kości ciemieniowej. Co istotne, działań takich nie obserwowano po podaniu dawek ≤30 mg/kg mc.¹³

Badania na młodych zwierzętach

W badaniu toksykologicznym prowadzonym na młodych rozwijających się szczurach (dzień 10-70 po porodzie) nie wykazano żadnego nowego toksycznego wpływu na narządy docelowe w porównaniu z organami docelowymi u dorosłych szczurów. Jednakże obserwowano wpływ na wzrost, opóźnienie otwarcia pochwy i separacji napletka przy około 0,3 do 2-krotności przeciętnej pediatrycznej ekspozycji po podaniu największej zalecanej dawki 340 mg/m² pc.¹⁴

Ponadto u młodych zwierząt (w fazie usamodzielniania się) obserwowano śmiertelność przy około 2-krotności przeciętnej pediatrycznej ekspozycji po podaniu największej zalecanej dawki 340 mg/m² pc.¹⁵

Badania rakotwórczości

W 2-letnim badaniu rakotwórczego działania imatynibu na szczury, którym podawano dawki 15, 30 i 60 mg/kg mc./dobę, wykazano statystycznie istotne skrócenie czasu życia samców po dawkach 60 mg/kg mc./dobę i samic po dawkach ≥30 mg/kg mc./dobę. Badanie histopatologiczne martwych osobników wskazało jako główną przyczynę śmierci lub powód uśmiercenia zwierząt laboratoryjnych: kardiomiopatię (u szczurów obu płci), przewlekłą postępującą chorobę nerek (u samic) oraz brodawczaka gruczołu napletkowego.¹⁶

Narządami docelowymi dla zmian nowotworowych były nerki, pęcherz moczowy, cewka moczowa, gruczoł napletkowy i łechtaczkowy, jelito cienkie, przytarczyce, nadnercza oraz dno żołądka.¹⁷

Brodawczaki/raki gruczołów napletkowych/łechtaczkowych odnotowano po podaniu dawek od 30 mg/kg mc./dobę, co stanowi odpowiednio około 0,5 lub 0,3-krotność dobowej ekspozycji na imatynib u ludzi (na podstawie AUC) po podaniu dawki 400 mg/dobę lub 800 mg/dobę oraz 0,4-krotność dobowej ekspozycji u dzieci (na podstawie AUC) po podaniu dawki 340 mg/m² pc./dobę. Dawka NOEL (dawka, po której nie ma objawów działań niepożądanych) dla tych zmian wynosiła 15 mg/kg mc./dobę.¹⁸

Większe dawki imatynibu powodowały więcej zmian nowotworowych – występowanie gruczolaka/raka nerek, brodawczaka pęcherza moczowego i cewki moczowej, gruczolakoraka jelita cienkiego, gruczolaków przytarczyc, łagodnych i złośliwych guzów części rdzennej nadnerczy oraz brodawczaków/raków dna żołądka odnotowano po dawce 60 mg/kg mc./dobę. Ta dawka stanowiła odpowiednio około 1,7 lub 1-krotność dobowej ekspozycji na imatynib u ludzi (na podstawie AUC) po podaniu dawki 400 mg/dobę lub 800 mg/dobę oraz 1,2-krotność dobowej ekspozycji u dzieci (na podstawie AUC) po podaniu dawki 340 mg/m² pc./dobę. Dawka NOEL dla tych zmian wynosiła 30 mg/kg mc./dobę.¹⁹

Mechanizm oraz znaczenie danych z badań rakotwórczości prowadzonych na szczurach dla ludzi nie zostały jeszcze w pełni wyjaśnione.²⁰

Inne obserwacje niekliniczne

Do zmian nienowotworowych, które nie były obserwowane we wcześniejszych badaniach przedklinicznych, należały zmiany w układzie sercowo-naczyniowym, w trzustce, w narządach układu wewnątrzwydzielniczego i w zębach. Najważniejsze zmiany to przerost mięśnia sercowego i rozstrzeń jam serca, prowadzące u niektórych zwierząt do objawów niewydolności serca.²¹

Wpływ na środowisko

Przeprowadzone badania wykazały, że substancja czynna imatynib stanowi zagrożenie dla środowiska, szczególnie dla organizmów żyjących w materiałach osadowych.²²