Działania niepożądane imatynibu – charakterystyka kliniczna

Imatynib, substancja czynna produktu leczniczego Imatinib Fresenius Kabi, może wywoływać szereg działań niepożądanych o różnym nasileniu i częstości występowania. Należy podkreślić, że u pacjentów w zaawansowanym stadium nowotworów złośliwych może wystąpić wiele objawów, których związek z działaniami niepożądanymi leku bywa trudny do ustalenia ze względu na różnorodność objawów związanych z chorobą podstawową, jej progresją oraz jednoczesnym stosowaniem wielu produktów leczniczych¹.

Przerwanie leczenia z powodu działań niepożądanych

W badaniach klinicznych dotyczących przewlekłej białaczki szpikowej (CML) odnotowano następujący odsetek pacjentów przerywających leczenie z powodu działań niepożądanych:²

• 2,4% pacjentów z nowo rozpoznaną chorobą
• 4% pacjentów w późnym okresie fazy przewlekłej po niepowodzeniu terapii interferonem
• 4% pacjentów w fazie akceleracji choroby po niepowodzeniu terapii interferonem
• 5% pacjentów z przełomem blastycznym po niepowodzeniu terapii interferonem

W badaniach klinicznych dotyczących nowotworów podścieliskowych przewodu pokarmowego (GIST) leczenie przerwano u 4% pacjentów z powodu działań niepożądanych związanych z lekiem³.

Różnice w profilach działań niepożądanych w zależności od wskazania

Działania niepożądane były podobne we wszystkich wskazaniach, z dwoma wyjątkami:⁴

1. U pacjentów z CML obserwowano więcej przypadków mielosupresji niż u pacjentów z GIST, co prawdopodobnie wynika z charakteru choroby podstawowej.
2. W badaniu z udziałem pacjentów z nieoperacyjnymi i/lub z przerzutami GIST u 7 pacjentów (5%) wystąpiły ciężkie krwawienia (stopień 3 lub 4 wg CTC): krwawienia z przewodu pokarmowego (3 pacjentów), krwawienia wewnątrz guza (3 pacjentów) lub oba rodzaje krwawień (1 pacjent). Umiejscowienie guza w przewodzie pokarmowym może przyczyniać się do występowania krwawień⁵. Krwawienia z przewodu pokarmowego i wewnątrz guza mogą być ciężkie i niekiedy prowadzić do zgonu.

Najczęściej występujące działania niepożądane

Do najczęściej zgłaszanych (≥10%) działań niepożądanych związanych ze stosowaniem imatynibu w leczeniu CML i GIST należały:⁶

• nudności o niewielkim nasileniu
• wymioty
• biegunka
• ból brzucha
• zmęczenie
• bóle mięśni
• kurcze mięśni
• wysypka

We wszystkich badaniach często obserwowano powierzchowne obrzęki, szczególnie obrzęki wokół oczu i kończyn dolnych. Jednak rzadko miały one ciężki charakter i zwykle ustępowały po podaniu diuretyków, innych środków wspomagających lub po zmniejszeniu dawki imatynibu⁷.

Zatrzymanie płynów jako istotne działanie niepożądane

Różnorodne działania niepożądane, takie jak wysięk opłucnowy, wodobrzusze, obrzęk płuc i gwałtowny przyrost masy ciała (z obrzękami powierzchniowymi lub bez nich) można zbiorczo określić jako „zatrzymanie płynów”. Objawy te najczęściej ustępują po tymczasowym odstawieniu imatynibu oraz podaniu diuretyków i innych środków pomocniczych⁸.

Należy jednak podkreślić, że niektóre z wymienionych działań niepożądanych mogą być ciężkie lub zagrażające życiu. Opisano kilka przypadków zgonów pacjentów w przełomie blastycznym, spowodowanych wysiękiem opłucnowym, zastoinową niewydolnością serca i niewydolnością nerek⁹.

Hepatotoksyczność w skojarzeniu z chemioterapią

U pacjentów z Ph+ ALL, którym podawano imatynib w skojarzeniu z chemioterapią w dużych dawkach, obserwowano przemijające działanie uszkadzające wątrobę w postaci podwyższonej aktywności aminotransferaz i hiperbilirubinemii¹⁰.

Bezpieczeństwo stosowania u dzieci

Profil bezpieczeństwa u dzieci z Ph+ ALL jest zgodny z profilem bezpieczeństwa znanym u dorosłych pacjentów. Dane dotyczące bezpieczeństwa u dzieci z Ph+ ALL są bardzo ograniczone, jednak nie odnotowano żadnych nowych kwestii związanych z bezpieczeństwem. W badaniach klinicznych u dzieci i młodzieży nie stwierdzono szczególnych danych dotyczących bezpieczeństwa¹¹.

Szczegółowa charakterystyka działań niepożądanych

Poniżej przedstawiono szczegółowe zestawienie działań niepożądanych w układzie tabelarycznym według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstość występowania zdefiniowano zgodnie z następującymi kryteriami:¹²

• bardzo często (≥1/10)
• często (≥1/100 do <1/10)
• niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100)
• rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000)
• bardzo rzadko (<1/10 000)
• częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych)

Dodatkowe uwagi dotyczące wybranych działań niepożądanych

Dla niektórych działań niepożądanych występują istotne różnice w częstości występowania w zależności od wskazania lub etapu choroby:¹³

1. Zapalenie płuc zgłaszano najczęściej u pacjentów z CML po transformacji oraz u pacjentów z GIST.
2. Ból głowy występował najczęściej u pacjentów z GIST.
3. Zdarzenia niepożądane ze strony serca, w tym zastoinowa niewydolność serca, były częściej obserwowane u pacjentów z CML po transformacji niż u pacjentów z CML w fazie przewlekłej.
4. Zaczerwienienia twarzy występowały najczęściej u pacjentów z GIST.
5. Krwawienia (krwiak, krwotok) były najczęściej obserwowane u pacjentów z GIST oraz u pacjentów z CML po transformacji.
6. Wysięk opłucnowy zgłaszano częściej u pacjentów z GIST oraz u pacjentów z CML po transformacji niż u pacjentów z CML w fazie przewlekłej.¹⁴
7. Ból brzucha i krwotok z przewodu pokarmowego były najczęściej obserwowane u pacjentów z GIST.¹⁵

Należy zwrócić szczególną uwagę na ciężkie działania niepożądane, które mogą prowadzić do zgonu:¹⁶

• Zgłoszono kilka przypadków niewydolności wątroby i martwicy wątroby zakończonych zgonem.
• Przypadki zgonów były zgłaszane u pacjentów z chorobą zaawansowaną, ciężkimi zakażeniami, ciężką neutropenią i innymi poważnymi chorobami współistniejącymi, w szczególności związane z ostrą niewydolnością oddechową.

Działania niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu do obrotu

Po wprowadzeniu imatynibu do obrotu zgłaszano dodatkowe działania niepożądane, które zostały oznaczone w tabeli gwiazdką (*). Należą do nich doniesienia spontaniczne, jak również poważne działania niepożądane zgłaszane podczas nadal trwających badań, programów rozszerzonego dostępu, badań farmakologii klinicznej i badań eksploracyjnych w niezarejestrowanych wskazaniach. Ponieważ działania te zgłaszano w populacji o nieokreślonej liczebności, nie zawsze możliwe jest precyzyjne oszacowanie ich częstości lub ustalenie związku przyczynowo-skutkowego z narażeniem na imatynib¹⁷.