Właściwości farmakokinetyczne imatynibu

Właściwości farmakokinetyczne imatynibu zostały dokładnie przebadane w szerokim zakresie dawek od 25 do 1000 mg. Profile farmakokinetyczne w osoczu analizowano po pojedynczej dawce (1 dzień) oraz po wielokrotnym podaniu (7 lub 28 dni), gdy stężenie leku osiągnęło stan równowagi w organizmie.¹

Wchłanianie

Imatynib charakteryzuje się wysoką biodostępnością po podaniu doustnym – średnia bezwzględna dostępność biologiczna wynosi 98%. Zaobserwowano jednak istotną zmienność międzyosobniczą w wartościach AUC (pole pod krzywą stężenia) imatynibu w osoczu pacjentów.²

Spożywanie pokarmu ma niewielki wpływ na wchłanianie leku. Podanie imatynibu z wysokotłuszczowym posiłkiem powoduje jedynie minimalne zmniejszenie stopnia wchłaniania, objawiające się 11% obniżeniem stężenia maksymalnego (Cmax) oraz wydłużeniem czasu do osiągnięcia stężenia maksymalnego (tmax) o około 1,5 godziny. Całkowita ekspozycja na lek (AUC) ulega nieznacznej redukcji o 7,4% w porównaniu do podania na czczo.³

Warto zaznaczyć, że nie przeprowadzono badań oceniających wpływ uprzednich zabiegów chirurgicznych w obrębie przewodu pokarmowego na wchłanianie imatynibu, co może być istotne u niektórych grup pacjentów.⁴

Dystrybucja

Badania in vitro z zastosowaniem klinicznie istotnych stężeń imatynibu wykazały, że lek w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza – około 95% imatynibu występuje w formie związanej. Głównymi białkami wiążącymi są albumina i kwaśna alfa-glikoproteina (AGP), w mniejszym stopniu także lipoproteiny.⁵

Metabolizm

Głównym metabolitem imatynibu we krwi człowieka jest pochodna N-demetylowa piperazyny, która in vitro wykazuje podobną aktywność farmakologiczną jak związek macierzysty. Ekspozycja na ten metabolit jest jednak znacznie mniejsza – AUC metabolitu w osoczu stanowi jedynie około 16% wartości AUC imatynibu. Podobnie jak związek macierzysty, N-demetylowy metabolit wykazuje wysokie powinowactwo do białek osocza.⁶

Analizując całkowitą radioaktywność we krwi (AUC(0-48h)) po podaniu znakowanego radioaktywnie imatynibu, stwierdzono, że sam imatynib wraz z jego głównym N-demetylowym metabolitem stanowią łącznie około 65% radioaktywności. Pozostałe 35% radioaktywności odpowiada metabolitom występującym w mniejszych ilościach.⁷

W biotransformacji imatynibu kluczową rolę odgrywa izoenzym CYP3A4 cytochromu P450, co wykazano w badaniach in vitro. Spośród leków, które mogą być stosowane jednocześnie z imatynibem, zaobserwowano, że erytromycyna (IC50=50 μmol/l) oraz flukonazol (IC50=118 μmol/l) hamują metabolizm imatynibu w stopniu, który może mieć znaczenie kliniczne.⁸

Równocześnie, sam imatynib działa jako inhibitor kompetycyjny izoenzymów CYP2C9, CYP2D6 i CYP3A4/5, co wykazano w badaniach in vitro z użyciem standardowych substratów. Wartości stałej hamowania Ki w mikrosomach izolowanych z ludzkiej wątroby wynosiły odpowiednio 27; 7,5 i 7,9 μmol/l. Biorąc pod uwagę, że maksymalne stężenie imatynibu w osoczu pacjentów wynosi 2-4 μmol/l, istnieje realne ryzyko hamowania metabolizmu leków, które są substratami CYP2D6 i/lub CYP3A4/5, jeśli są stosowane jednocześnie z imatynibem.⁹

Interesującym aspektem jest brak wpływu imatynibu na biotransformację 5-fluorouracylu, natomiast lek ten hamuje metabolizm paklitakselu poprzez hamowanie kompetycyjne CYP2C8 (Ki = 34,7 μmol/l). Jednakże ta wartość Ki znacznie przekracza oczekiwane stężenie imatynibu w osoczu pacjentów, dlatego ryzyko istotnych klinicznie interakcji między imatynibem a paklitakselem lub 5-fluorouracylem jest niskie.¹⁰

Eliminacja

Na podstawie badań z zastosowaniem znakowanego izotopowo ¹⁴C-imatynibu ustalono, że znacząca większość leku (około 81% dawki) jest wydalana w ciągu 7 dni – głównie z kałem (68%) oraz w mniejszym stopniu z moczem (13%). W postaci niezmienionej wydalane jest łącznie 25% dawki imatynibu, z czego 5% z moczem i 20% z kałem, natomiast pozostałą część stanowią metabolity.¹¹

Właściwości farmakokinetyczne w osoczu

Po doustnym podaniu imatynibu zdrowym ochotnikom, okres półtrwania (t½) wynosił około 18 godzin, co uzasadnia stosowanie leku w schemacie dawkowania raz na dobę. Obserwowano liniową zależność między dawką a ekspozycją na lek – średnie wartości AUC wzrastały proporcjonalnie do dawki w całym badanym zakresie (25-1000 mg).¹²

Wielokrotne podawanie imatynibu nie powodowało zmian w jego farmakokinetyce, natomiast dochodziło do kumulacji leku w organizmie. W stanie równowagi, przy dawkowaniu raz na dobę, kumulacja imatynibu była 1,5-2,5-krotnie większa w porównaniu do pojedynczej dawki.¹³

Farmakokinetyka populacyjna

Wpływ czynników demograficznych

Analiza farmakokinetyki populacyjnej u pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową (CML) wykazała, że wiek ma niewielki wpływ na farmakokinetykę imatynibu. U pacjentów powyżej 65. roku życia zaobserwowano zwiększenie objętości dystrybucji o około 12%, jednak zmiana ta nie ma istotnego znaczenia klinicznego.^{65 lat). Zmiana ta nie ma znaczenia klinicznego.”>14}

Masa ciała pacjenta wpływa natomiast na klirens imatynibu w sposób istotny. U pacjentów o masie ciała 50 kg średni klirens wynosi 8,5 l/godz., podczas gdy u pacjentów o masie ciała 100 kg klirens zwiększa się do 11,8 l/godz. Mimo to, uważa się, że zmiany te nie wymagają dostosowania dawkowania w zależności od masy ciała.¹⁵

Na właściwości farmakokinetyczne imatynibu nie wpływa płeć pacjenta.¹⁶

Farmakokinetyka w populacji pediatrycznej

Podobnie jak u dorosłych, u dzieci i młodzieży imatynib jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym, co wykazano zarówno w badaniach I jak i II fazy. Stwierdzono, że dawki w zakresie od 260 do 340 mg/m² powierzchni ciała u dzieci zapewniają ekspozycję na lek porównywalną do dawek 400 mg i 600 mg stosowanych u dorosłych pacjentów.¹⁷

Porównanie AUC(0-24) w 8. i 1. dniu podawania dawki 340 mg/m² powierzchni ciała wykazało 1,7-krotną kumulację imatynibu po wielokrotnym podaniu raz na dobę, co jest zbliżone do wartości obserwowanych u pacjentów dorosłych.¹⁸

Zbiorcza analiza farmakokinetyki populacyjnej u dzieci i młodzieży z zaburzeniami hematologicznymi (CML, Ph+ ALL lub innymi schorzeniami hematologicznymi leczonymi imatynibem) wykazała, że klirens imatynibu wzrasta wraz ze wzrostem powierzchni ciała. Po dokonaniu korekty względem powierzchni ciała, inne parametry demograficzne (wiek, masa ciała, BMI) nie miały klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na imatynib.¹⁹

Analiza potwierdziła, że stosowanie u dzieci i młodzieży dawki 260 mg/m² powierzchni ciała raz na dobę (nie więcej niż 400 mg raz na dobę) lub 340 mg/m² powierzchni ciała raz na dobę (nie więcej niż 600 mg raz na dobę) zapewnia ekspozycję na lek porównywalną do ekspozycji u dorosłych otrzymujących odpowiednio 400 mg lub 600 mg imatynibu raz na dobę.²⁰

Farmakokinetyka w zaburzeniach czynności narządów

Wydalanie imatynibu i jego metabolitów przez nerki ma ograniczone znaczenie. U pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek obserwuje się większą całkowitą ekspozycję na lek zawarty w osoczu w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Zwiększenie to jest średnio 1,5- do 2-krotne i wiąże się z 1,5-krotnym wzrostem stężenia kwaśnej alfa-glikoproteiny (AGP) w osoczu, białka silnie wiążącego imatynib.²¹

Ponieważ wydalanie imatynibu przez nerki jest marginalne, klirens wolnego (niezwiązanego z białkami) leku u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek prawdopodobnie nie różni się istotnie od klirensu u osób z prawidłową funkcją nerek.²²

W przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, analiza farmakokinetyczna wykazała istnienie znacznych różnic międzyosobniczych, jednak średnia ekspozycja na imatynib nie wzrosła u pacjentów z różnym stopniem niewydolności wątroby w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością tego narządu.²³