Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Imatynib Fresenius Kabi wchodzi w liczne interakcje z różnymi grupami leków, co wynika głównie z jego metabolizmu przez układ cytochromu P450, szczególnie izoenzym CYP3A4. Interakcje te mogą prowadzić zarówno do zwiększenia, jak i zmniejszenia stężenia imatynibu w osoczu, a także wpływać na stężenia innych jednocześnie stosowanych leków.¹

Substancje zwiększające stężenie imatynibu w osoczu

Substancje hamujące aktywność izoenzymu CYP3A4 cytochromu P-450 mogą spowalniać metabolizm imatynibu, prowadząc do zwiększenia jego stężenia w osoczu. Do tej grupy należą:²

• Inhibitory proteazy – indynawir, lopinawir/rytonawir, rytonawir, sakwinawir, telaprewir, nelfinawir, boceprewir
• Azole przeciwgrzybicze – ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol, worykonazol
• Antybiotyki makrolidowe – erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna

W badaniach klinicznych wykazano, że jednorazowe podanie ketokonazolu (inhibitora CYP3A4) zdrowym ochotnikom spowodowało znaczące zwiększenie narażenia na imatynib, przy czym średnie wartości Cmax i AUC imatynibu wzrosły odpowiednio o 26% i 40%. Podczas jednoczesnego stosowania imatynibu z inhibitorami enzymów rodziny CYP3A4 zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności.³

Substancje zmniejszające stężenie imatynibu w osoczu

Substancje indukujące aktywność izoenzymu CYP3A4 mogą znacząco zmniejszyć ekspozycję na imatynib, potencjalnie zwiększając ryzyko niepowodzenia terapeutycznego. Do induktorów CYP3A4 należą:⁴

• Deksametazon
• Leki przeciwpadaczkowe – fenytoina, karbamazepina, fenobarbital, fosfenytoina, prymidon, okskarbazepina
• Antybiotyki – ryfampicyna
• Preparaty ziołowe – Hypericum perforatum (ziele dziurawca)

Badania wykazały, że wielokrotne podawanie ryfampicyny w dawce 600 mg, a następnie podanie jednej dawki 400 mg imatynibu powoduje znaczne zmniejszenie parametrów farmakokinetycznych imatynibu – Cmax i AUC(0-∞) odpowiednio o co najmniej 54% i 74%, w porównaniu do wartości uzyskanych bez uprzedniego podawania ryfampicyny.⁵

Podobne wyniki obserwowano u pacjentów z glejakami złośliwymi leczonych imatynibem, którzy jednocześnie przyjmowali leki przeciwpadaczkowe pobudzające enzymy (EIAED), takie jak karbamazepina, okskarbazepina i fenytoina. W tej grupie pole pod krzywą AUC dla imatynibu w osoczu zmniejszyło się o 73% w porównaniu z pacjentami nieprzyjmującymi leków przeciwpadaczkowych pobudzających enzymy.⁶

Ze względu na możliwość znaczącego obniżenia skuteczności leczenia, należy unikać jednoczesnego stosowania ryfampicyny oraz innych silnych induktorów CYP3A4 z imatynibem.⁷

Wpływ imatynibu na stężenie innych leków w osoczu

Imatynib jest inhibitorem izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450, co prowadzi do zwiększenia stężenia leków metabolizowanych przez ten izoenzym. W badaniach wykazano, że imatynib powoduje zwiększenie średnich wartości Cmax i AUC symwastatyny (substrat CYP3A4) odpowiednio 2- oraz 3,5-krotnie.⁸

Szczególną ostrożność należy zachować podczas podawania imatynibu z substratami CYP3A4 o wąskim zakresie dawek terapeutycznych, takimi jak:⁹

• Leki immunosupresyjne – cyklosporyna, takrolimus, syrolimus
• Leki przeciwpsychotyczne – pimozyd
• Alkaloidy sporyszu – ergotamina, dihydroergotamina
• Opioidowe leki przeciwbólowe – fentanyl, alfentanyl
• Leki przeciwhistaminowe – terfenadyna
• Cytostatyki – bortezomib, docetaksel
• Leki przeciwarytmiczne – chinidyna

Imatynib może również zwiększać stężenie innych leków metabolizowanych przez CYP3A4, takich jak:¹⁰

• Triazolobenzodiazepiny
• Blokery kanałów wapniowych z grupy dihydropirydyny
• Inhibitory reduktazy HMG-CoA (statyny)

Interakcje z lekami przeciwzakrzepowymi

Ze względu na znane zwiększone ryzyko krwawienia związane z zastosowaniem imatynibu, pacjenci wymagający jednoczesnego stosowania leków przeciwzakrzepowych powinni otrzymywać heparynę niskocząsteczkową lub heparynę standardową zamiast pochodnych kumaryny, takich jak warfaryna.¹¹

Interakcje z substratami CYP2D6

Badania in vitro wykazały, że imatynib hamuje aktywność izoenzymu CYP2D6 cytochromu P450 w stężeniach podobnych do tych, które wpływają na aktywność CYP3A4. Imatynib w dawce 400 mg podawanej dwa razy na dobę wykazuje działanie hamujące metabolizm metoprololu zależny od CYP2D6, przy czym Cmax i AUC metoprololu zwiększa się o około 23%.¹²

Chociaż modyfikacja dawki podczas jednoczesnego stosowania imatynibu z substratami CYP2D6 nie wydaje się konieczna, zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku substratów CYP2D6 o wąskim indeksie terapeutycznym, takich jak metoprolol. U pacjentów leczonych metoprololem należy rozważyć monitorowanie kliniczne.¹³

Interakcje z paracetamolem

Badania in vitro wykazały, że imatynib hamuje O-glukuronidację paracetamolu przy wartości Ki 58,5 µmol/l. Jednakże efektu tego nie obserwowano in vivo po podaniu imatynibu w dawce 400 mg oraz paracetamolu w dawce 1000 mg. Większe dawki imatynibu i paracetamolu nie były badane, dlatego zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania dużych dawek imatynibu i paracetamolu.¹⁴

Interakcje z lewotyroksyną

U pacjentów po usunięciu gruczołu tarczowego, otrzymujących lewotyroksynę, całkowity wpływ lewotyroksyny zawartej w osoczu na organizm może zmniejszyć się w przypadku jednoczesnego stosowania imatynibu. Dlatego zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania tych leków. Mechanizm tej interakcji nie jest obecnie znany.¹⁵

Interakcje z chemioterapeutykami

Istnieją kliniczne doświadczenia w jednoczesnym stosowaniu imatynibu i chemioterapii u pacjentów z Ph+ ALL, jednak interakcje typu lek-lek między imatynibem a chemioterapeutykami nie są dobrze scharakteryzowane. Działania niepożądane związane ze stosowaniem imatynibu, takie jak hepatotoksyczność, mielosupresja lub inne, mogą się nasilać podczas jednoczesnego stosowania z chemioterapią.¹⁶

Szczególną uwagę należy zwrócić na jednoczesne stosowanie imatynibu z L-asparaginazą, które może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem hepatotoksyczności. Dlatego stosowanie imatynibu w skojarzeniu z innymi lekami wymaga szczególnej ostrożności i dokładnego monitorowania pacjenta.¹⁷

Interakcje leku z alkoholem

Chociaż w dostępnych danych klinicznych nie ma bezpośrednich informacji dotyczących interakcji imatynibu z alkoholem, należy wziąć pod uwagę kilka istotnych kwestii związanych z potencjalnymi interakcjami:¹⁸

1. Wpływ na metabolizm w wątrobie – zarówno imatynib, jak i alkohol są metabolizowane w wątrobie. Jednoczesne stosowanie może zwiększać obciążenie wątroby i potencjalnie nasilać hepatotoksyczność imatynibu.
2. Interakcje na poziomie cytochromu P450 – alkohol może wpływać na aktywność układu enzymatycznego cytochromu P450, w tym CYP3A4, który jest głównym izoenzymem metabolizującym imatynib. Może to potencjalnie prowadzić do zmian w stężeniu leku we krwi.
3. Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego – zarówno imatynib, jak i alkohol mogą powodować podrażnienie błony śluzowej żołądka i jelit, co przy jednoczesnym stosowaniu może nasilać działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego, takie jak nudności, wymioty czy biegunka.
4. Zwiększone ryzyko krwawień – alkohol może nasilać przeciwpłytkowe działanie imatynibu, zwiększając ryzyko krwawień, które już stanowi jedno z działań niepożądanych imatynibu.

Z powyższych względów zaleca się unikanie spożywania alkoholu podczas terapii imatynibem lub znaczne ograniczenie jego spożycia. Pacjenci powinni skonsultować się z lekarzem prowadzącym odnośnie możliwości okazjonalnego spożywania alkoholu podczas leczenia imatynibem.

Tabela interakcji lekowych imatynibu