Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Imatinib Fresenius Kabi

Preparat Imatinib Fresenius Kabi wymaga zachowania szczególnych środków ostrożności podczas stosowania ze względu na możliwe interakcje lekowe, potencjalną hepatotoksyczność oraz inne istotne działania niepożądane. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące bezpiecznego stosowania leku u różnych grup pacjentów oraz w różnych sytuacjach klinicznych.¹

Interakcje lekowe i wpływ na metabolizm

Należy zachować szczególną ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu imatynibu z innymi lekami, szczególnie z:

• Inhibitorami proteazy – mogą zwiększać stężenie imatynibu
• Azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi – istotnie wpływają na metabolizm imatynibu
• Antybiotykami makrolidowymi – mogą hamować metabolizm imatynibu
• Substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. cyklosporyna, pimozyd, takrolimus, syrolimus, ergotamina, dihydroergotamina, fentanyl, alfentanyl, terfenadyna, bortezomib, docetaksel, chinidyna)
• Warfaryną i innymi pochodnymi kumaryny – ryzyko interakcji farmakologicznych²

Szczególną uwagę należy zwrócić na jednoczesne stosowanie imatynibu z lekami indukującymi aktywność enzymu CYP3A4, takimi jak:

• Deksametazon
• Fenytoina
• Karbamazepina
• Ryfampicyna
• Fenobarbital
• Ziele dziurawca (Hypericum perforatum)

Wymienione induktory CYP3A4 mogą istotnie zmniejszać ekspozycję na imatynib, potencjalnie zwiększając ryzyko niepowodzenia terapeutycznego. Z tego powodu należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4 i imatynibu.³

Niedoczynność tarczycy

U pacjentów po tyreoidektomii otrzymujących leczenie zastępcze lewotyroksyną, zgłaszano przypadki niedoczynności tarczycy podczas terapii imatynibem. W tej grupie pacjentów konieczne jest ścisłe monitorowanie stężenia hormonu tyreotropowego (TSH).⁴

Hepatotoksyczność i monitorowanie czynności wątroby

Metabolizm imatynibu zachodzi głównie w wątrobie, a tylko 13% leku jest wydalane przez nerki. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi) wymagane jest szczegółowe monitorowanie morfologii krwi obwodowej oraz aktywności enzymów wątrobowych.⁵

Pacjenci z GIST (nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego) mogą mieć przerzuty do wątroby, które mogą powodować zaburzenia jej czynności.⁶

W trakcie leczenia imatynibem obserwowano przypadki:

• Uszkodzenia wątroby
• Niewydolności wątroby
• Martwicy wątroby

Podczas stosowania leczenia skojarzonego imatynibem i chemioterapią w dużych dawkach zaobserwowano zwiększenie częstości ciężkich działań niepożądanych dotyczących wątroby. Należy dokładnie monitorować czynność wątroby podczas jednoczesnego stosowania imatynibu ze schematami chemioterapii o potencjalnym działaniu hepatotoksycznym.⁷

Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B

U pacjentów będących przewlekłymi nosicielami wirusa zapalenia wątroby typu B możliwa jest reaktywacja zapalenia wątroby po otrzymaniu inhibitorów kinazy tyrozynowej Bcr-Abl. Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby, piorunującego zapalenia wątroby, a nawet konieczności przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta.⁸

Zalecane postępowanie obejmuje:

1. Wykonanie badań pod kątem zakażenia wirusem HBV przed rozpoczęciem leczenia imatynibem
2. Konsultację z ekspertami chorób wątroby i leczenia WZW typu B przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z dodatnim wynikiem badania serologicznego
3. Ścisłą obserwację nosicieli wirusa HBV poddawanych leczeniu imatynibem pod kątem objawów aktywnego zakażenia wirusem HBV w trakcie całego okresu leczenia i przez kilka miesięcy po jego zakończeniu⁹

Zatrzymanie płynów

U około 2,5% pacjentów z nowo rozpoznaną przewlekłą białaczką szpikową (CML), przyjmujących imatynib, występowało znacznego stopnia zatrzymanie płynów w postaci:

• Wysięku opłucnowego
• Obrzęków
• Obrzęku płuc
• Wodobrzusza
• Obrzęków powierzchownych

Dlatego wskazane jest regularne kontrolowanie masy ciała pacjentów. Nieoczekiwany, szybki przyrost masy ciała wymaga szczegółowej analizy i w razie konieczności wdrożenia odpowiedniego leczenia wspomagającego.¹⁰

Badania kliniczne wykazały zwiększoną częstość tych przypadków u pacjentów w podeszłym wieku oraz u osób z chorobą serca w wywiadzie. Należy zachować szczególną ostrożność stosując imatynib u pacjentów z zaburzeniami czynności serca.¹¹

Pacjenci z chorobami serca

Szczególnej uwagi wymagają pacjenci:

• Z chorobami serca
• Z czynnikami ryzyka niewydolności serca
• Z niewydolnością nerek w wywiadzie

Wszyscy pacjenci z objawami podmiotowymi lub przedmiotowymi wskazującymi na niewydolność serca lub nerek wymagają oceny lekarskiej i odpowiedniego leczenia.¹²

U pacjentów z zespołem hipereozynofilowym (HES) z utajonym naciekaniem komórek tego zespołu w mięśniu sercowym, pojedyncze przypadki wstrząsu kardiogennego/zaburzeń czynności lewej komory były związane z degranulacją komórek HES na początku leczenia imatynibem. Stan ten jest potencjalnie odwracalny po zastosowaniu steroidów systemowych, leczeniu podtrzymującym krążenie i czasowym odstawieniu imatynibu.¹³

Ponieważ po zastosowaniu imatynibu sporadycznie zgłaszano działania niepożądane ze strony serca, przed rozpoczęciem leczenia należy starannie ocenić stosunek korzyści do ryzyka w populacji z HES/CEL (przewlekła białaczka eozynofilowa).¹⁴

Zespoły mielodysplastyczne/mieloproliferacyjne (MDS/MPD) z rearanżacją genu PDGFR mogą być związane z wysoką liczbą eozynofilów. U takich pacjentów oraz u pacjentów z HES/CEL przed rozpoczęciem leczenia imatynibem należy rozważyć:

• Konsultację kardiologiczną
• Wykonanie echokardiogramu
• Oznaczenie stężenia troponiny w surowicy

Jeśli którykolwiek z wyników tych badań będzie nieprawidłowy, zaleca się rozważenie dalszej obserwacji kardiologicznej oraz profilaktycznego zastosowania steroidów systemowych (1-2 mg/kg mc.) przez 1-2 tygodnie na początku leczenia, równocześnie z podawaniem imatynibu.¹⁵

Krwawienie z przewodu pokarmowego

W badaniach z udziałem pacjentów z GIST nieoperacyjnymi i/lub z przerzutami, obserwowano zarówno krwawienia z przewodu pokarmowego, jak i krwawienia wewnątrz guza.¹⁶ Na podstawie dostępnych danych nie określono czynników predysponujących (takich jak wielkość guza, jego umiejscowienie czy zaburzenia krzepnięcia), które mogłyby zidentyfikować pacjentów z GIST należących do grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia krwawienia.¹⁷

Ponieważ zwiększenie unaczynienia i skłonność do krwawień są cechą charakterystyczną GIST, należy stosować standardowe postępowanie i procedury monitorowania oraz leczenia krwawień u wszystkich pacjentów.¹⁸

Po wprowadzeniu imatynibu do obrotu, u pacjentów z CML, ALL (ostra białaczka limfoblastyczna) i innymi chorobami odnotowano przypadki poszerzenia naczyń okolicy przedodźwiernikowej żołądka, tzw. żołądka arbuzowatego (GAVE), stanowiącego rzadką przyczynę krwawienia z przewodu pokarmowego. W przypadku wystąpienia tego powikłania można rozważyć przerwanie leczenia imatynibem.¹⁹

Zespół rozpadu guza

Ze względu na możliwość wystąpienia zespołu rozpadu guza (TLS) przed rozpoczęciem leczenia imatynibem zaleca się:

• Skorygowanie klinicznie istotnego odwodnienia
• Leczenie zmniejszające podwyższone stężenie kwasu moczowego²⁰

Fototoksyczność

Ze względu na ryzyko wystąpienia fototoksyczności związanej z leczeniem imatynibem, pacjenci powinni:

• Unikać bezpośredniej ekspozycji na światło słoneczne lub ją minimalizować
• Stosować odzież ochronną
• Używać preparatów z filtrem o wysokim wskaźniku ochrony przeciwsłonecznej (SPF)²¹

Mikroangiopatia zakrzepowa

Stosowanie inhibitorów kinazy tyrozynowej (TKI) BCR-ABL wiąże się z ryzykiem wystąpienia mikroangiopatii zakrzepowej (TMA), co obejmuje również zgłoszenia pojedynczych przypadków po zastosowaniu imatynibu.²²

Postępowanie w przypadku podejrzenia TMA:

1. Przerwanie leczenia imatynibem
2. Przeprowadzenie szczegółowej oceny w celu wykrycia TMA, w tym oznaczenie:
   • Aktywności ADAMTS13
   • Miana przeciwciał przeciwko ADAMTS13
3. Jeśli miano przeciwciał przeciwko ADAMTS13 jest podwyższone przy jednocześnie obniżonej aktywności ADAMTS13, leczenia imatynibem nie należy wznawiać²³

Badania laboratoryjne i monitorowanie pacjentów

U pacjentów przyjmujących imatynib należy wykonywać regularne badania diagnostyczne:

Leczenie imatynibem może powodować neutropenię lub trombocytopenię, przy czym częstość ich występowania koreluje ze stopniem zaawansowania CML – występują częściej u pacjentów w fazie akceleracji lub przełomie blastycznym niż w fazie przewlekłej. W przypadku wystąpienia cytopenii można przerwać leczenie imatynibem lub zmniejszyć dawkę leku zgodnie z zaleceniami.²⁴

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek całkowity wpływ imatynibu na organizm jest zazwyczaj większy niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Wynika to prawdopodobnie ze zwiększonego stężenia alfa kwaśnej glikoproteiny (AGP) w osoczu tych pacjentów, która wiąże imatynib.²⁵

Zalecenia dotyczące dawkowania u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek:

• Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek – stosować najmniejszą dawkę początkową
• Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek – leczenie z zachowaniem szczególnej ostrożności
• W przypadku nietolerancji – możliwe zmniejszenie dawki²⁶

Długotrwałe leczenie imatynibem może wiązać się z klinicznie istotnym pogorszeniem czynności nerek. Z tego powodu przed rozpoczęciem leczenia imatynibem należy ocenić czynność nerek i ściśle ją monitorować podczas terapii, ze szczególnym uwzględnieniem pacjentów z czynnikami ryzyka dysfunkcji nerek. W przypadku stwierdzenia zaburzeń czynności nerek należy wdrożyć odpowiednie postępowanie zgodnie ze standardowymi wytycznymi medycznymi.²⁷

Dzieci i młodzież

U dzieci i młodzieży przyjmujących imatynib odnotowano przypadki opóźnienia wzrostu. W badaniach obserwacyjnych w populacji dzieci i młodzieży z CML stwierdzono statystycznie istotne obniżenie mediany odchylenia standardowego wzrostu po 12 i 24 miesiącach leczenia w dwóch małych podgrupach, niezależnie od dojrzewania płciowego lub płci. Znaczenie kliniczne tych obserwacji pozostaje niepewne.²⁸

U dzieci leczonych produktem Imatinib Fresenius Kabi zaleca się ścisłe monitorowanie wzrostu.²⁹