Właściwości farmakokinetyczne hydroksyzyny chlorowodorku

Hydroksyzyna chlorowodorek charakteryzuje się dobrze opisanym profilem farmakokinetycznym, który obejmuje procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji. Analiza tych parametrów jest kluczowa dla zrozumienia działania leku i dostosowania dawkowania u różnych grup pacjentów.¹

Proces wchłaniania

Hydroksyzyna chlorowodorek jest szybko wchłaniany z przewodu pokarmowego po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) jest osiągane w ciągu około dwóch godzin (tmax) po przyjęciu leku. Po podaniu pojedynczych dawek doustnych u dorosłych pacjentów, wartość Cmax wynosi zwykle 30 ng/ml dla dawki 25 mg oraz 70 ng/ml dla dawki 50 mg.²

Istotnym aspektem wchłaniania hydroksyzyny jest fakt, że szybkość i zakres ekspozycji na substancję czynną są bardzo podobne niezależnie od postaci farmaceutycznej – tabletki czy syropu. Po zastosowaniu kolejnej dawki podawanej raz na dobę, stężenie hydroksyzyny wzrasta o około 30%. Biodostępność leku po podaniu doustnym w porównaniu do podania domięśniowego jest wysoka i wynosi około 80%.³

Dystrybucja w organizmie

Po wchłonięciu, hydroksyzyna chlorowodorek jest szeroko dystrybuowany w organizmie, osiągając na ogół większe stężenia w tkankach niż w osoczu. Pozorna objętość dystrybucji u dorosłych jest znaczna i wynosi od 7 do 16 l/kg masy ciała, co wskazuje na wysokie powinowactwo leku do tkanek.⁴

Charakterystyczną cechą hydroksyzyny jest jej zdolność do przenikania do skóry po podaniu doustnym. Stężenie substancji w skórze przewyższa stężenie w surowicy, zarówno po pojedynczym, jak i po wielokrotnym podaniu. Lek przenika również przez istotne bariery fizjologiczne – barierę krew-mózg oraz barierę łożyskową, przy czym osiąga większe stężenie w organizmie płodu niż u matki.⁵

Metabolizm

Hydroksyzyna chlorowodorek podlega intensywnemu procesowi metabolizmu w organizmie. Głównym metabolitem jest cetyryzyna – związek będący kwasem karboksylowym, który powstaje przy udziale dehydrogenazy alkoholowej. Cetyryzyna stanowi około 45% dawki doustnej i wykazuje istotne działanie blokujące na obwodowe receptory H1.⁶

Oprócz cetyryzyny, zidentyfikowano kilka innych metabolitów hydroksyzyny, w tym metabolit N-dealkilowany oraz metabolit O-dealkilowany, charakteryzujący się długim okresem półtrwania w osoczu wynoszącym 59 godzin. Metabolizm tych związków zachodzi głównie przy udziale enzymu CYP3A4/5 z rodziny cytochromu P450.⁷

Eliminacja

Okres półtrwania hydroksyzyny u dorosłych wynosi średnio 14 godzin, przy czym obserwuje się wahania w zakresie od 7 do 20 godzin. Dla głównego metabolitu – cetyryzyny – okres półtrwania jest nieco krótszy i wynosi około 10 godzin u dorosłych pacjentów.⁸

Klirens osoczowy (CL/F) po podaniu doustnym, określony w badaniach, wynosi 13 ml/min/kg masy ciała. Jedynie niewielka część podanej dawki (0,8%) jest wydalana w postaci niezmienionej z moczem. Natomiast główny metabolit – cetyryzyna – jest wydalany z moczem w postaci niezmienionej w ilości odpowiadającej 25% dawki doustnej hydroksyzyny chlorowodorku.⁹

Farmakokinetyka w populacjach szczególnych

Osoby w podeszłym wieku

Farmakokinetykę hydroksyzyny badano u 9 zdrowych osób w podeszłym wieku (średnia wieku 69,5 ± 3,7 lat) po doustnym podaniu pojedynczej dawki 0,7 mg/kg masy ciała. Zaobserwowano istotne zmiany w parametrach farmakokinetycznych w porównaniu do młodszej populacji:¹⁰

• Wydłużony okres półtrwania – do 29 godzin (w porównaniu do średniej 14 godzin u młodszych dorosłych)¹¹
• Zwiększona pozorna objętość dystrybucji – do 22,5 l/kg masy ciała¹²

Z uwagi na te zmiany w farmakokinetyce, u pacjentów w podeszłym wieku zaleca się zmniejszenie dawki dobowej hydroksyzyny.¹³

Dzieci i młodzież

Badania farmakokinetyczne przeprowadzono u 12 dzieci (średnia wieku 6,1 ± 4,6 lat; średnia masa ciała 22,0 ± 12,0 kg) po podaniu pojedynczej dawki hydroksyzyny w wysokości 0,7 mg/kg masy ciała. Wykazano istotne różnice w parametrach farmakokinetycznych w porównaniu do populacji dorosłych:¹⁴

• Zwiększony klirens osoczowy – około 2,5 razy większy niż u dorosłych (w przeliczeniu na kg masy ciała)¹⁵
• Krótszy okres półtrwania – zależny od wieku:
  • Około 4 godziny u rocznych niemowląt
  • Około 11 godzin u czternastoletnich nastolatków

Okres półtrwania hydroksyzyny u dzieci zwiększa się z wiekiem, zbliżając się do wartości obserwowanych u dorosłych. W związku z odmienną farmakokinetyką, u dzieci konieczne jest odpowiednie dostosowanie dawki leku.¹⁶

Zaburzenie czynności wątroby

U pacjentów z wtórną niewydolnością wątroby spowodowaną pierwotną żółciową marskością wątroby zaobserwowano istotne zmiany w parametrach farmakokinetycznych hydroksyzyny:¹⁷

• Zmniejszony klirens osoczowy – do 66% wartości klirensu u osób zdrowych¹⁸
• Wydłużony okres półtrwania – do 37 godzin¹⁹
• Zwiększone stężenie metabolitu – stężenie cetyryzyny w surowicy było większe niż u młodych osób z prawidłową czynnością wątroby²⁰

Zaburzenie czynności nerek

Farmakokinetykę hydroksyzyny badano u 8 pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, charakteryzującymi się klirensem kreatyniny na poziomie 24 ± 7 ml/min. Zaobserwowano następujące zmiany w parametrach farmakokinetycznych:²¹

• Ekspozycja na hydroksyzynę (AUC) – nie uległa znaczącej zmianie²²
• Ekspozycja na cetyryzynę (główny metabolit) – zwiększyła się około 5-krotnie²³
• Eliminacja cetyryzyny – metabolit nie jest skutecznie usuwany za pomocą hemodializy²⁴

Ze względu na znaczące gromadzenie się metabolitu (cetyryzyny) po podaniu wielokrotnym dawek hydroksyzyny chlorowodorku, u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zaleca się zmniejszenie dawki dobowej leku.²⁵

Zestawienie parametrów farmakokinetycznych hydroksyzyny w różnych populacjach