Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Dane przedkliniczne dotyczące hydroksyzyny chlorowodorku (Hydroxyzinum Adamed) zostały opracowane w oparciu o szereg badań eksperymentalnych mających na celu ocenę bezpieczeństwa stosowania tego leku. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę dostępnych danych przedklinicznych, które są istotne dla oceny bezpieczeństwa stosowania hydroksyzyny u pacjentów.¹

Badania toksykologiczne

Przeprowadzone konwencjonalne badania farmakologiczne koncentrujące się na toksyczności po podaniu wielokrotnym oraz genotoksyczności hydroksyzyny nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka. Dane te sugerują akceptowalny profil bezpieczeństwa substancji czynnej w kontekście standardowych parametrów toksykologicznych.²

Warto odnotować, że brak jest danych dotyczących potencjału rakotwórczego hydroksyzyny, ponieważ nie przeprowadzono specyficznych badań u zwierząt oceniających właściwości kancerogenne tej substancji.³

Potencjał teratogenny

W badaniach na modelach zwierzęcych zaobserwowano potencjalne działanie teratogenne hydroksyzyny. U szczurów i królików, którym podawano hydroksyzynę w dawkach 50 mg/kg masy ciała, zarejestrowano wady rozwojowe płodu oraz poronienia. Wyniki te wskazują na potencjalne ryzyko dla rozwijającego się płodu przy ekspozycji na wysokie dawki hydroksyzyny.⁴

Wpływ na elektrofizjologię serca

Szczegółowe badania elektrofizjologiczne przeprowadzone na wyizolowanych włóknach Purkinjego psa wykazały, że hydroksyzyna w stężeniu 3 µM powoduje wydłużenie czasu trwania potencjału czynnościowego. Zjawisko to wskazuje na interakcję z kanałami potasowymi uczestniczącymi w fazie repolaryzacji mięśnia sercowego.⁵

Przy wyższych stężeniach – 30 µM, zaobserwowano znaczące skrócenie czasu trwania potencjału czynnościowego, co może sugerować dodatkowe interakcje hydroksyzyny z kanałami wapniowymi i/lub innymi prądami jonowymi.⁶

Interakcje z kanałami jonowymi hERG

W badaniach na wyizolowanych kanałach potasowych hERG z komórek ssaków, hydroksyzyna wykazywała hamowanie prądu potasowego IKr z wartością IC₅₀ wynoszącą 0,62 µM. Stężenie to jest 10-60 razy większe od stężeń terapeutycznych osiąganych w praktyce klinicznej.⁷

Należy podkreślić, że stężenia hydroksyzyny niezbędne do wywołania istotnego wpływu na elektrofizjologię mięśnia sercowego są znacząco wyższe (10-100 razy) niż stężenia potrzebne do blokowania receptorów H1 i 5-HT2, co stanowi podstawowy mechanizm działania terapeutycznego leku.⁸

Badania telemetryczne u psów

W badaniach telemetrycznych przeprowadzonych na psach utrzymywanych w warunkach domowych, hydroksyzyna i jej enancjomery wykazywały zbliżone profile wpływu na parametry sercowe, choć zaobserwowano pewne niewielkie różnice między nimi.⁹

W pierwszym badaniu telemetrycznym z udziałem psów, hydroksyzyna podawana doustnie w dawce 21 mg/kg masy ciała powodowała:

• nieznaczny wzrost ciśnienia tętniczego¹⁰
• przyspieszenie akcji serca¹¹
• skrócenie odstępów PR i QT¹²

Co istotne, w badaniu tym nie stwierdzono wpływu hydroksyzyny na zespół QRS ani na odstęp QTc (skorygowany odstęp QT). W związku z tym, przy stosowaniu normalnych dawek terapeutycznych, jest mało prawdopodobne, by obserwowane niewielkie zmiany miały jakiekolwiek znaczenie kliniczne.¹³

Drugie badanie telemetryczne na psach potwierdziło podobny wpływ hydroksyzyny na częstość akcji serca i odstęp PR. Dodatkowo wykazano brak wpływu hydroksyzyny na odstęp QTc po podaniu pojedynczej doustnej dawki wynoszącej do 36 mg/kg masy ciała.¹⁴

Interpretacja danych przedklinicznych

Całość danych przedklinicznych sugeruje, że hydroksyzyna wykazuje akceptowalny profil bezpieczeństwa w zakresie standardowych badań toksykologicznych. Obserwacje dotyczące wpływu na elektryczną aktywność serca wskazują, że stężenia powodujące zmiany elektrofizjologiczne są wielokrotnie wyższe od stężeń terapeutycznych, co może sugerować szeroki margines bezpieczeństwa w warunkach klinicznych, przy stosowaniu zalecanych dawek terapeutycznych. Niemniej jednak, zaobserwowane działanie teratogenne w badaniach na zwierzętach oraz potencjalny wpływ na parametry elektrofizjologiczne w wyższych stężeniach powinny być brane pod uwagę podczas kwalifikacji pacjentów do terapii, szczególnie u kobiet w ciąży oraz u pacjentów z zaburzeniami rytmu serca.¹⁵