Właściwości farmakodynamiczne
Gemsol 40 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne gemcytabiny

Gemcytabina, substancja czynna leku Gemsol (40 mg/ml), należy do grupy farmakoterapeutycznej analogów pirymidyn i oznaczona jest kodem ATC: L01BC05. Jest to antymetabolit pirymidyny wykazujący złożone działanie przeciwnowotworowe, które wynika z kilku mechanizmów molekularnych.¹

Działanie cytotoksyczne w warunkach in vitro

W badaniach laboratoryjnych gemcytabina wykazuje znaczną aktywność cytotoksyczną wobec różnych hodowli komórkowych nowotworów pochodzenia mysiego i ludzkiego. Specyficzność jej działania związana jest z określoną fazą cyklu komórkowego – gemcytabina eliminuje przede wszystkim komórki znajdujące się w fazie S (fazie syntezy DNA). W określonych warunkach może również blokować przejście komórek z fazy G1 do fazy S. Efekt cytotoksyczny gemcytabiny w warunkach laboratoryjnych zależy zarówno od stężenia substancji czynnej, jak i od czasu ekspozycji komórek na lek.²

Działanie przeciwnowotworowe w modelach przedklinicznych

Skuteczność przeciwnowotworowa gemcytabiny w modelach zwierzęcych wykazuje silną zależność od schematu dawkowania. Codzienne podawanie leku wiązało się z wysoką śmiertelnością przy minimalnym efekcie przeciwnowotworowym. Natomiast stosowanie gemcytabiny co 3-4 dni pozwalało na uzyskanie dawek nietoksycznych, a jednocześnie skutecznych przeciw szerokiemu spektrum mysich nowotworów.³

Mechanizm działania na poziomie molekularnym

Mechanizm działania gemcytabiny (dFdC) opiera się na jej wewnątrzkomórkowej przemianie przez kinazę nukleozydową do aktywnych metabolitów: difosforanu (dFdCDP) i trifosforanu (dFdCTP). Cytotoksyczność gemcytabiny wynika z dwóch głównych mechanizmów działania:⁴

• Hamowanie reduktazy rybonukleotydowej – dFdCDP hamuje aktywność tego enzymu, który katalizuje reakcje prowadzące do powstawania trifosforanów dezoksynukleozydów (dCTP) niezbędnych do syntezy DNA. Zahamowanie aktywności reduktazy rybonukleotydowej prowadzi do zmniejszenia stężenia wszystkich dezoksynukleozydów, a szczególnie dCTP.⁵
• Wbudowywanie do DNA – dFdCTP konkuruje z dCTP o włączenie do nici DNA. Obniżenie wewnątrzkomórkowego stężenia dCTP wskutek pierwszego mechanizmu sprzyja zwiększonemu wbudowywaniu dFdCTP do DNA. Polimeraza epsilon DNA nie jest zdolna do usunięcia wbudowanej gemcytabiny z rosnącego łańcucha DNA ani do naprawy wydłużających się nici. Po wbudowaniu gemcytabiny do DNA dołączany jest tylko jeden dodatkowy nukleotyd, a następnie dalsza synteza DNA zostaje zablokowana, co określa się jako „maskowane zakończenie łańcucha”.⁶

Niewielkie ilości gemcytabiny mogą również zostać wbudowane w RNA, co stanowi dodatkowy mechanizm działania. Gemcytabina po wbudowaniu do DNA najprawdopodobniej indukuje proces apoptozy – zaprogramowanej śmierci komórki.⁷

Skuteczność kliniczna w różnych typach nowotworów

Rak pęcherza moczowego

W randomizowanym badaniu III fazy obejmującym 405 pacjentów z zaawansowanym lub przerzutowym rakiem z nabłonka przejściowego dróg moczowych porównywano terapię gemcytabiną w skojarzeniu z cisplatyną ze schematem MVAC (metotreksat, winblastyna, doksorubicyna i cisplatyna). Nie wykazano istotnych statystycznie różnic między grupami w zakresie:⁸

• mediany czasu przeżycia: 12,8 miesiąca w grupie gemcytabina+cisplatyna vs. 14,8 miesiąca w grupie MVAC (p=0,547)
• czasu do progresji choroby: 7,4 miesiąca vs. 7,6 miesiąca (p=0,842)
• odsetka odpowiedzi: 49,4% vs. 45,7% (p=0,512)

Istotną zaletą terapii gemcytabiną z cisplatyną był korzystniejszy profil toksyczności w porównaniu ze schematem MVAC.⁹

Rak trzustki

Randomizowane badanie III fazy z udziałem 126 pacjentów z zaawansowanym lub przerzutowym rakiem trzustki wykazało istotną przewagę gemcytabiny nad 5-fluorouracylem w zakresie:¹⁰

• odsetka odpowiedzi na leczenie: 23,8% dla gemcytabiny vs. 4,8% dla 5-fluorouracylu (p=0,0022)
• czasu bez progresji: wydłużenie z 0,9 do 2,3 miesiąca (p<0,0002 w teście log-rank)
• mediany czasu przeżycia: wydłużenie z 4,4 do 5,7 miesiąca (p<0,0024 w teście log-rank)

Niedrobnokomórkowy rak płuca

Dwa randomizowane badania III fazy wykazały korzyści ze stosowania gemcytabiny w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca:¹¹

1. Badanie z udziałem 522 pacjentów z nieoperacyjnym, miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym niedrobnokomórkowym rakiem płuca – porównanie terapii gemcytabiną z cisplatyną vs. monoterapia cisplatyną:
   • odsetek odpowiedzi: 31,0% vs. 12,0% (p<0,0001)
   • czas do progresji: wydłużenie z 3,7 do 5,6 miesiąca (p<0,0012)
   • mediana czasu przeżycia: wydłużenie z 7,6 do 9,1 miesiąca (p<0,004)
2. Badanie z udziałem 135 pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stopniu IIIB lub IV – porównanie terapii gemcytabiną z cisplatyną vs. terapia cisplatyną z etopozydem:¹²
   • odsetek odpowiedzi: 40,6% vs. 21,2% (p=0,025)
   • czas do progresji: wydłużenie z 4,3 do 6,9 miesiąca (p=0,014)

W obu badaniach tolerancja leczenia była podobna między porównywanymi grupami.¹³

Rak jajnika

Randomizowane badanie III fazy objęło 356 pacjentek z zaawansowanym nabłonkowym rakiem jajnika z nawrotem choroby po co najmniej 6-miesięcznym okresie od zakończenia chemioterapii opartej na związkach platyny. Pacjentki przydzielono losowo do grupy leczonej gemcytabiną w skojarzeniu z karboplatyną (GCb) lub do grupy otrzymującej karboplatynę w monoterapii (Cb).¹⁴

W porównaniu z monoterapią karboplatyną, leczenie skojarzone gemcytabiną z karboplatyną wykazało:¹⁵

• istotne statystycznie wydłużenie czasu bez progresji z 5,8 do 8,6 miesiąca (p=0,0038)
• wyższy współczynnik odpowiedzi: 47,2% vs. 30,9% (p=0,0016)
• wydłużenie mediany czasu przeżycia: 18 miesięcy vs. 17,3 miesiąca (p=0,73) – różnica nieistotna statystycznie, jednak wskazująca na korzyść terapii skojarzonej GCb

Rak piersi

Randomizowane badanie III fazy przeprowadzono na 529 pacjentach z nawrotem miejscowym raka piersi niekwalifikującym się do leczenia operacyjnego lub z przerzutami, po niepowodzeniu chemioterapii uzupełniającej/neoadiuwantowej. Badanie porównywało skuteczność gemcytabiny w skojarzeniu z paklitakselem względem monoterapii paklitakselem.¹⁶

Terapia skojarzona wykazała następujące korzyści:¹⁷

• istotne statystycznie wydłużenie czasu do progresji z 3,98 do 6,14 miesiąca (p=0,0002)
• wydłużenie całkowitego czasu przeżycia z 15,8 do 18,6 miesiąca (p=0,0489, HR 0,82), ocenione po 377 przypadkach zgonów
• wyższy całkowity współczynnik odpowiedzi: 41,4% vs. 26,2% (p=0,0002)