Właściwości farmakokinetyczne gemcytabiny

Właściwości farmakokinetyczne gemcytabiny zostały zbadane w siedmiu badaniach obejmujących łącznie 353 pacjentów (121 kobiet i 232 mężczyzn) w wieku od 29 do 79 lat. U około 45% badanych zdiagnozowano niedrobnokomórkowego raka płuc, a u 35% raka trzustki. Parametry farmakokinetyczne określono dla dawek od 500 do 2592 mg/m² pc., podawanych w infuzji trwającej od 0,4 do 1,2 godziny.¹

Wchłanianie gemcytabiny

Po podaniu dożylnym maksymalne stężenia gemcytabiny w osoczu były osiągane w ciągu 5 minut od zakończenia infuzji i wynosiły od 3,2 do 45,5 μg/ml. Po podaniu dawki 1000 mg/m²/30 min stężenie związku macierzystego w osoczu utrzymywało się powyżej 5 μg/ml przez około 30 minut po zakończeniu infuzji oraz powyżej 0,4 μg/ml przez kolejną godzinę.²

Dystrybucja gemcytabiny

Objętość dystrybucji dla kompartmentu centralnego wykazuje zależność od płci i wynosi 12,4 l/m² pc. u kobiet oraz 17,5 l/m² pc. u mężczyzn, przy zmienności osobniczej 91,9%. Objętość dystrybucji dla kompartmentu obwodowego osiąga wartość 47,4 l/m² pc. i nie jest zależna od płci. Wiązanie gemcytabiny z białkami osocza uznaje się za nieistotne klinicznie.³

Czas półtrwania i eliminacja gemcytabiny

Okres półtrwania gemcytabiny mieści się w zakresie od 42 do 94 minut i wykazuje zależność od wieku oraz płci pacjenta. Przy zalecanym schemacie dawkowania należy oczekiwać, że gemcytabina zostanie całkowicie wyeliminowana z organizmu w ciągu 5 do 11 godzin od rozpoczęcia infuzji. Przy dawkowaniu raz w tygodniu lek nie ulega kumulacji w organizmie.⁴

Metabolizm gemcytabiny

Gemcytabina podlega szybkiemu metabolizmowi przez deaminazę cytydyny, która występuje w wątrobie, nerkach, krwi i innych tkankach. W wyniku przemian wewnątrzkomórkowych powstają mono-, di- i trifosforany gemcytabiny (dFdCMP, dFdCDP i dFdCTP). Spośród nich dFdCDP i dFdCTP są uważane za metabolity czynne farmakologicznie. Metabolitów wewnątrzkomórkowych nie wykrywa się w osoczu ani w moczu. Głównym metabolitem gemcytabiny wykrywanym w osoczu i moczu jest 2′-dezoksy-2′,2′-difluorourydyna (dFdU), który nie wykazuje aktywności farmakologicznej.⁵

Wydalanie gemcytabiny

Klirens układowy gemcytabiny wynosi od 29,2 l/godz./m² pc. do 92,2 l/godz./m² pc. i wykazuje zależność od płci oraz wieku pacjenta (zmienność osobnicza na poziomie 52,2%). U kobiet wartość klirensu jest o około 25% niższa niż u mężczyzn. Mimo szybkiego usuwania leku z krążenia, klirens zmniejsza się z wiekiem zarówno u mężczyzn, jak i u kobiet. Przy zalecanej dawce gemcytabiny 1000 mg/m² pc. podawanej w 30-minutowej infuzji, niższy klirens u kobiet i mężczyzn nie wymaga modyfikacji dawki.⁶

Z podanej dawki gemcytabiny mniej niż 10% jest wydalane w postaci niezmienionej. Klirens nerkowy mieści się w zakresie od 2 do 7 l/godz./m² pc. W ciągu tygodnia wydalane jest od 92 do 98% podanej dawki, z czego 99% z moczem (głównie w postaci metabolitu dFdU), a zaledwie 1% z kałem.⁷

Farmakokinetyka metabolitów gemcytabiny

Kinetyka trifosforanu gemcytabiny (dFdCTP)

Ten aktywny metabolit można wykryć w komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej. Stężenia wewnątrzkomórkowe dFdCTP zwiększają się proporcjonalnie do dawek gemcytabiny w zakresie od 35 do 350 mg/m²/30 min, osiągając stężenie w stanie stacjonarnym od 0,4 do 5 μg/ml. Przy stężeniach gemcytabiny w osoczu przekraczających 5 μg/ml nie obserwuje się dalszego wzrostu stężenia dFdCTP, co sugeruje wysycenie zasobów metabolitu w komórkach. Okres półtrwania dFdCTP w końcowej fazie eliminacji wynosi od 0,7 do 12 godzin.⁸

Kinetyka 2′-dezoksy-2′,2′-difluorourydyny (dFdU)

Maksymalne stężenia dFdU w osoczu są osiągane po 3 do 15 minutach od zakończenia 30-minutowej infuzji gemcytabiny w dawce 1000 mg/m² pc. i wynoszą od 28 do 52 μg/ml. Po dawkowaniu raz w tygodniu najmniejsze stężenie metabolitu waha się od 0,07 do 1,12 μg/ml, bez wyraźnych oznak kumulacji. Krzywa zależności stężenia dFdU od czasu ma charakter trójfazowy, a średni okres półtrwania w fazie końcowej wynosi 65 godzin (zakres od 33 do 84 godzin).⁹

Odsetek przemiany gemcytabiny do dFdU wynosi 91-98%. Dystrybucja metabolitu jest znaczna – średnia objętość dystrybucji dla kompartmentu centralnego wynosi 18 l/m² pc. (zakres od 11 do 22 l/m² pc.), a średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vss) osiąga 150 l/m² pc. (zakres od 96 do 228 l/m² pc.).¹⁰

Średni klirens rzeczywisty dFdU wynosi 2,5 l/godz./m² pc. (zakres od 1 do 4 l/godz./m² pc.). Metabolit jest wydalany całkowicie z moczem.¹¹

Farmakokinetyka w leczeniu skojarzonym

Leczenie skojarzone z paklitakselem

Podczas jednoczesnego stosowania gemcytabiny z paklitakselem nie obserwuje się zmian parametrów farmakokinetycznych żadnego z tych leków.¹²

Leczenie skojarzone z karboplatyną

Równoczesne stosowanie gemcytabiny z karboplatyną nie wpływa na farmakokinetykę gemcytabiny.¹³

Farmakokinetyka w warunkach patologicznych

Zaburzenia czynności nerek

Łagodna do umiarkowanej niewydolność nerek (wartość GFR w zakresie od 30 ml/min do 80 ml/min) nie wywiera istotnego wpływu na farmakokinetykę gemcytabiny.¹⁴