Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Teriflunomid, jako substancja czynna produktu leczniczego Framasnoa, wchodzi w liczne interakcje z innymi lekami, co wymaga szczególnej uwagi podczas prowadzenia terapii. Interakcje te obejmują zarówno wpływ innych substancji na farmakokinetykę teriflunomidu, jak i oddziaływanie teriflunomidu na metabolizm innych leków. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę klinicznie istotnych interakcji z podziałem na odpowiednie kategorie.¹

Interakcje farmakokinetyczne innych substancji z teriflunomidem

Metabolizm teriflunomidu opiera się głównie na procesie hydrolizy, a utlenianie stanowi drugorzędny szlak metaboliczny. Ta charakterystyka ma kluczowe znaczenie dla zrozumienia potencjalnych interakcji farmakologicznych.²

Induktory cytochromu P450 i białek transportowych

Silne induktory cytochromu P450 (CYP) oraz białek transportowych mogą znacząco zmniejszać stężenie teriflunomidu w organizmie. Badania wykazały, że jednoczesne wielokrotne podawanie ryfampicyny w dawce 600 mg raz na dobę przez 22 dni (będącej induktorem CYP2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A oraz transporterów glikoproteiny P [P-gp] i białka oporności raka piersi [BCRP]) z teriflunomidem (w pojedynczej dawce 70 mg) powodowało około 40% zmniejszenie ekspozycji na teriflunomid. Z tego względu podczas leczenia teriflunomidem należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu silnych induktorów CYP i białek transportowych, takich jak:³

• Ryfampicyna
• Karbamazepina
• Fenobarbital
• Fenytoina
• Dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum)

Cholestyramina i węgiel aktywowany

Szczególną uwagę należy zwrócić na interakcję z cholestyraminą oraz węglem aktywowanym. Substancje te powodują szybkie i istotne zmniejszenie stężenia teriflunomidu w osoczu poprzez przerwanie krążenia jelitowo-wątrobowego i/lub bezpośrednie usuwanie teriflunomidu ze światła przewodu pokarmowego. Z tego powodu nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych substancji z teriflunomidem, chyba że celem jest przyspieszona eliminacja leku z organizmu.⁴

Interakcje farmakokinetyczne teriflunomidu z innymi substancjami

Teriflunomid może wpływać na farmakokinetykę wielu leków poprzez oddziaływanie na enzymy cytochromu P450 i transportery błonowe, co skutkuje zmianami w biodostępności i metabolizmie tych substancji.⁵

Wpływ teriflunomidu na substrat CYP2C8

Teriflunomid wykazuje działanie hamujące wobec enzymu CYP2C8 in vivo. W badaniach wielokrotnego podawania teriflunomidu zaobserwowano zwiększenie średniej wartości maksymalnego stężenia repaglinidu we krwi (Cmax) 1,7 razy oraz pola pod krzywą zależności stężenia we krwi od czasu (AUC) dla repaglinidu 2,4 razy. W związku z tym leki metabolizowane przez CYP2C8 powinny być stosowane z ostrożnością podczas terapii teriflunomidem. Dotyczy to takich substancji jak:⁶

• Repaglinid – możliwe zwiększenie działania hipoglikemizującego
• Paklitaksel – potencjalne nasilenie działania cytotoksycznego
• Pioglitazon – możliwe zwiększenie działania hipoglikemizującego
• Rozyglitazon – możliwe zwiększenie działania hipoglikemizującego

Wpływ teriflunomidu na doustne środki antykoncepcyjne

Teriflunomid może zwiększać stężenie doustnych środków antykoncepcyjnych we krwi. Po wielokrotnym podaniu dawek teriflunomidu zaobserwowano zwiększenie średniej wartości Cmax i pola pod krzywą zależności stężenia we krwi od czasu w ciągu 24 godzin (AUC0-24) dla etynyloestradiolu (odpowiednio 1,58 i 1,54 razy) oraz wartości Cmax i AUC0-24 dla lewonorgestrelu (odpowiednio 1,33 i 1,41 razy). Chociaż nie oczekuje się, żeby ta interakcja negatywnie wpływała na skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych, należy ją uwzględnić podczas wyboru lub dostosowywania leczenia środkami antykoncepcyjnymi stosowanymi jednocześnie z teriflunomidem.⁷

Wpływ teriflunomidu na substrat CYP1A2

Teriflunomid wykazuje właściwości słabego induktora CYP1A2 in vivo. W badaniach wielokrotnie podawanych dawek teriflunomidu zaobserwowano zmniejszenie średniej wartości Cmax i AUC kofeiny (substratu CYP1A2) odpowiednio o 18% i 55%. W związku z tym produkty lecznicze metabolizowane przez CYP1A2 powinny być stosowane ostrożnie podczas leczenia teriflunomidem, ponieważ może to prowadzić do zmniejszenia ich skuteczności. Dotyczy to takich leków jak:⁸

• Duloksetyna – możliwe zmniejszenie działania przeciwdepresyjnego
• Alosetron – potencjalne osłabienie działania terapeutycznego
• Teofilina – możliwe zmniejszenie działania bronchodylatacyjnego
• Tyzanidyna – potencjalne osłabienie działania przeciwspastycznego

Wpływ teriflunomidu na warfarynę

Wielokrotnie podawane dawki teriflunomidu nie wywierają istotnego wpływu na właściwości farmakokinetyczne S-warfaryny, co wskazuje, że teriflunomid nie jest ani inhibitorem, ani induktorem CYP2C9. Zaobserwowano jednak zmniejszenie maksymalnej wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) o 25% podczas jednoczesnego podawania teriflunomidu z warfaryną w porównaniu do stosowania samej warfaryny. Z tego powodu, gdy warfaryna jest stosowana jednocześnie z teriflunomidem, zaleca się dokładne monitorowanie wartości INR i odpowiednie dostosowanie dawki warfaryny.⁹

Wpływ teriflunomidu na substraty transportera anionów organicznych 3 (OAT3)

Teriflunomid wykazuje działanie hamujące wobec transportera OAT3 in vivo. W badaniach klinicznych zaobserwowano zwiększenie średniej wartości Cmax i AUC cefakloru (odpowiednio 1,43 i 1,54 razy) po wielokrotnie podanych dawkach teriflunomidu. W związku z tym należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu teriflunomidu z substratami OAT3, takimi jak:¹⁰

• Cefaklor – zwiększenie stężenia antybiotyku we krwi
• Benzylopenicylina – możliwe nasilenie działań niepożądanych
• Cyprofloksacyna – potencjalne zwiększenie ryzyka działań niepożądanych
• Indometacyna – możliwe nasilenie działania przeciwzapalnego i zwiększenie ryzyka działań niepożądanych
• Ketoprofen – możliwe nasilenie działania przeciwzapalnego i zwiększenie ryzyka działań niepożądanych
• Furosemid – potencjalne nasilenie działania moczopędnego
• Cymetydyna – możliwe zwiększenie stężenia leku we krwi
• Metotreksat – potencjalne zwiększenie toksyczności
• Zydowudyna – możliwe nasilenie działań niepożądanych

Wpływ teriflunomidu na BCRP i/lub substraty polipeptydów transportujących aniony organiczne B1 i B3 (OATP1B1/B3)

Teriflunomid wykazuje działanie hamujące wobec transporterów BCRP i OATP1B1/B3. W badaniach klinicznych zaobserwowano zwiększenie średniej wartości Cmax i AUC rozuwastatyny (odpowiednio 2,65 i 2,51 razy) po wielokrotnie podanych dawkach teriflunomidu. Chociaż zwiększone stężenie rozuwastatyny w osoczu nie miało wyraźnego wpływu na aktywność reduktazy HMG-CoA, w przypadku jednoczesnego podawania rozuwastatyny z teriflunomidem zaleca się zmniejszenie dawki rozuwastatyny o 50%.¹¹

Decyzja o jednoczesnym podawaniu teriflunomidu z innymi substratami BCRP i/lub OATP1B1/B3 również powinna być podejmowana ostrożnie. Dotyczy to następujących leków:¹²

• Substraty BCRP:
  • Metotreksat – zwiększenie ryzyka toksyczności
  • Topotekan – nasilenie działania cytotoksycznego
  • Sulfasalazyna – możliwe nasilenie działań niepożądanych
  • Daunorubicyna – potencjalne zwiększenie kardiotoksyczności
  • Doksorubicyna – potencjalne zwiększenie kardiotoksyczności
• Inhibitory reduktazy HMG-CoA i inne substraty OATP:
  • Symwastatyna – zwiększenie ryzyka miopatii
  • Atorwastatyna – zwiększenie ryzyka miopatii
  • Prawastatyna – zwiększenie ryzyka miopatii
  • Nateglinid – możliwe nasilenie działania hipoglikemizującego
  • Repaglinid – możliwe nasilenie działania hipoglikemizującego
  • Ryfampicyna – potencjalne zwiększenie hepatotoksyczności

Podczas jednoczesnego stosowania teriflunomidu z wymienionymi lekami należy uważnie monitorować pacjentów pod kątem wystąpienia objawów nadmiernej ekspozycji na te produkty lecznicze i rozważyć zmniejszenie ich dawki.¹³

Interakcje teriflunomidu z alkoholem

Specyficznym aspektem, który wymaga uwagi, jest potencjalna interakcja między teriflunomidem a alkoholem. Chociaż w dostępnych danych klinicznych brak bezpośrednich informacji na temat interakcji teriflunomidu z alkoholem, należy wziąć pod uwagę następujące czynniki:

• Zarówno teriflunomid, jak i alkohol etylowy mogą wywierać działanie hepatotoksyczne, co potencjalnie zwiększa ryzyko uszkodzenia wątroby podczas ich jednoczesnego stosowania.
• Alkohol może wpływać na metabolizm wątrobowy wielu leków, w tym potencjalnie teriflunomidu, co może prowadzić do zmiany jego stężenia we krwi.
• U pacjentów ze stwardnieniem rozsianym (SM) alkohol może nasilać niektóre objawy neurologiczne, co w połączeniu z potencjalnymi działaniami niepożądanymi teriflunomidu mogłoby prowadzić do pogorszenia stanu klinicznego.

Z uwagi na powyższe, zaleca się ostrożność przy spożywaniu alkoholu podczas terapii teriflunomidem. Pacjentom należy doradzić ograniczenie spożycia alkoholu, a w przypadku uprzednio występujących chorób wątroby lub podwyższonych wartości enzymów wątrobowych rozważyć całkowitą abstynencję alkoholową.

Tabela interakcji teriflunomidu z innymi lekami