Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Framasnoa

Stosowanie leku Framasnoa, zawierającego substancję czynną teriflunomid w dawce 14 mg, wymaga przestrzegania szeregu specjalnych ostrzeżeń i środków ostrożności, które zapewniają bezpieczeństwo terapii i minimalizują ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.¹

Monitorowanie pacjenta

Bezpieczeństwo stosowania teriflunomidu wymaga systematycznego monitorowania parametrów klinicznych i laboratoryjnych, zarówno przed rozpoczęciem, jak i w trakcie leczenia.²

Przed rozpoczęciem leczenia należy skontrolować:

• Ciśnienie tętnicze krwi³
• Aktywność aminotransferazy alaninowej/transaminazy pirogronianowo-glutaminowej w surowicy (AlAT/SGPT)⁴
• Pełną morfologię krwi, w tym rozmaz dotyczący krwinek białych i liczbę płytek krwi⁵

W trakcie leczenia wymagane jest monitorowanie:

• Ciśnienia tętniczego krwi – należy sprawdzać okresowo⁶
• Aktywności enzymów wątrobowych – przynajmniej co cztery tygodnie w ciągu pierwszych sześciu miesięcy leczenia, a następnie regularnie⁷
• Pełnej morfologii krwi – w zależności od klinicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych (np. zakażeń)⁸

Szczególnej uwagi wymaga monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych, które powinny być oznaczane co dwa tygodnie w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia, a następnie przynajmniej co 8 tygodni przez co najmniej 2 lata od rozpoczęcia terapii. W przypadku, gdy wartość AlAT (SGPT) przekracza od dwóch do trzech razy górną granicę normy, badanie to powinno być wykonywane co tydzień.⁹

Procedura przyspieszonej eliminacji

Ze względu na długi okres półtrwania, teriflunomid jest powoli eliminowany z osocza. Bez przeprowadzenia procedury przyspieszonej eliminacji osiągnięcie stężenia w osoczu poniżej 0,02 mg/L zajmuje średnio 8 miesięcy, choć z powodu różnic osobniczych w klirensie substancji może to zająć nawet do 2 lat. Procedurę przyspieszonej eliminacji można zastosować w dowolnym momencie po zaprzestaniu podawania teriflunomidu.¹⁰

Wpływ na wątrobę

U pacjentów przyjmujących teriflunomid obserwowano zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, zwłaszcza w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia. Odnotowano również przypadki polekowego uszkodzenia wątroby (ang. Drug-Induced Liver Injury, DILI), które niekiedy mogą zagrażać życiu. Większość przypadków DILI występowała po kilku tygodniach lub miesiącach od rozpoczęcia leczenia, ale mogą one wystąpić również przy długotrwałym stosowaniu leku.¹¹

Ryzyko zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych oraz DILI związanych z teriflunomidem może być większe u pacjentów z:

• Wcześniej występującym zaburzeniem czynności wątroby¹²
• Jednoczesnym leczeniem innymi hepatotoksycznymi lekami¹³
• Spożywaniem znacznych ilości alkoholu¹⁴

Należy przerwać terapię teriflunomidem i rozważyć przyspieszoną procedurę eliminacji w przypadku:

• Podejrzenia uszkodzenia wątroby¹⁵
• Potwierdzenia zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych przekraczającego trzykrotnie górną granicę normy (GGN)¹⁶

Po przerwaniu leczenia, badania czynnościowe wątroby powinny być kontynuowane do czasu normalizacji aktywności transaminaz.¹⁷

Hipoproteinemia

Teriflunomid wiąże się silnie z białkami, a liczba związanych cząsteczek jest zależna od stężenia albumin. U pacjentów z hipoproteinemią (np. w zespole nerczycowym) należy spodziewać się zwiększenia stężenia niezwiązanego teriflunomidu w osoczu. Leku nie należy stosować u pacjentów z ciężką hipoproteinemią.¹⁸

Ciśnienie tętnicze krwi

Podczas stosowania teriflunomidu może wystąpić zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi. Dlatego ciśnienie tętnicze należy sprawdzić przed rozpoczęciem leczenia, a następnie mierzyć je okresowo. Podwyższone ciśnienie tętnicze krwi należy odpowiednio kontrolować zarówno przed rozpoczęciem leczenia, jak i w jego trakcie.¹⁹

Zakażenia

U pacjentów z ciężkim czynnym zakażeniem, rozpoczęcie leczenia teriflunomidem należy opóźnić do czasu ustąpienia infekcji.²⁰

Choć w badaniach kontrolowanych placebo nie zaobserwowano zwiększenia częstości występowania ciężkich zakażeń podczas stosowania teriflunomidu, to w związku z jego immunomodulacyjnym działaniem, w przypadku wystąpienia ciężkiego zakażenia należy rozważyć wstrzymanie stosowania leku. Przed ponownym rozpoczęciem leczenia konieczne jest ponowne rozważenie stosunku korzyści do ryzyka.²¹

Pacjenci otrzymujący teriflunomid powinni być poinformowani o konieczności zgłaszania lekarzowi objawów zakażeń. Osoby z aktywnymi ostrymi lub przewlekłymi zakażeniami nie powinny rozpoczynać leczenia teriflunomidem do czasu ustąpienia infekcji.²²

Bezpieczeństwo stosowania teriflunomidu u osób z utajonym zakażeniem prątkami gruźlicy nie jest znane. Pacjenci, u których wykryto gruźlicę podczas badań przesiewowych, powinni być leczeni zgodnie ze standardową praktyką medyczną przed rozpoczęciem leczenia teriflunomidem.²³

Reakcje ze strony układu oddechowego

Podczas stosowania teriflunomidu po dopuszczeniu do obrotu zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc (ang. Interstitial Lung Disease, ILD) oraz nadciśnienia płucnego. Ryzyko może być większe u pacjentów z ILD w wywiadzie.²⁴

ILD może wystąpić nagle w dowolnym momencie terapii, prezentując zmienny obraz kliniczny. Choroba ta może prowadzić do zgonu. Wystąpienie nowych lub zaostrzenie istniejących objawów płucnych, takich jak uporczywy kaszel i duszność, mogą być powodem do przerwania leczenia i przeprowadzenia dalszych badań. W razie konieczności przerwania leczenia, należy rozważyć rozpoczęcie procedury przyspieszonej eliminacji leku.²⁵

Zaburzenia hematologiczne

Podczas stosowania teriflunomidu zaobserwowano średnie zmniejszenie liczby białych krwinek o mniej niż 15% w stosunku do liczby wyjściowej. Ze względów bezpieczeństwa, przed rozpoczęciem leczenia powinny być dostępne aktualne wyniki pełnej morfologii krwi, z uwzględnieniem wzoru odsetkowego krwinek białych i liczby płytek krwi.²⁶

Badanie morfologii krwi w trakcie leczenia należy wykonywać w zależności od występujących objawów klinicznych, takich jak zakażenia.²⁷

Podwyższone ryzyko zaburzeń hematologicznych występuje u pacjentów z:

• Wcześniejszą niedokrwistością, leukopenią i/lub małopłytkowością²⁸
• Zaburzeniami czynności szpiku kostnego²⁹
• Narażeniem na zahamowanie czynności szpiku kostnego³⁰

W przypadku ciężkich zaburzeń hematologicznych, w tym pancytopenii, jednoczesne leczenie teriflunomidem i jakimkolwiek produktem hamującym czynność szpiku kostnego należy przerwać i rozważyć przeprowadzenie procedury przyspieszonej eliminacji teriflunomidu.³¹

Reakcje skórne

Podczas stosowania teriflunomidu zgłaszano przypadki ciężkich reakcji skórnych, niekiedy zakończonych zgonem, w tym:

• Zespół Stevensa-Johnsona (SJS)³²
• Toksyczna nekroliza naskórka (TEN)³³
• Reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS)³⁴

Jeżeli zaobserwowano reakcje skórne i/lub śluzówkowe (np. wrzodziejące zapalenie jamy ustnej), które budzą podejrzenie ciężkich, uogólnionych reakcji skórnych, należy natychmiast przerwać leczenie teriflunomidem i wszelkimi innymi powiązanymi produktami oraz rozpocząć procedurę przyspieszonej eliminacji. W takich przypadkach, pacjentom nie należy ponownie podawać teriflunomidu.³⁵

W trakcie stosowania teriflunomidu zgłaszano również przypadki świeżo rozpoznanej łuszczycy (w tym łuszczycy krostkowej) oraz nasilenia wcześniejszych zmian łuszczycowych. W takich przypadkach można rozważyć zaprzestanie leczenia i rozpoczęcie procedury przyspieszonej eliminacji, biorąc pod uwagę stan chorobowy pacjenta i wywiad.³⁶

Neuropatia obwodowa

U pacjentów przyjmujących teriflunomid zgłaszano przypadki neuropatii obwodowej. U większości pacjentów po przerwaniu stosowania leku nastąpiła poprawa, jednak obserwowano zróżnicowany przebieg choroby – u niektórych pacjentów neuropatia ustąpiła całkowicie, a u innych objawy utrwaliły się. W przypadku wystąpienia potwierdzonej neuropatii obwodowej u pacjenta stosującego teriflunomid, należy rozważyć przerwanie leczenia i wdrożenie procedury przyspieszonej eliminacji.³⁷

Szczepienie

Badania kliniczne wykazały, że szczepienia nieaktywnym neoantygenem (pierwsze szczepienie) lub antygenem przypominającym (reekspozycja) w trakcie leczenia teriflunomidem były bezpieczne i skuteczne. Natomiast stosowanie żywych szczepionek atenuowanych może powodować ryzyko zakażeń i dlatego należy ich unikać.³⁸

Terapie immunosupresyjne lub immunomodulacyjne

Ze względu na to, że leflunomid jest związkiem macierzystym teriflunomidu, nie zaleca się jednoczesnego podawania obu tych leków.³⁹

Bezpieczeństwo jednoczesnego stosowania teriflunomidu z produktami przeciwnowotworowymi lub immunosupresyjnymi stosowanymi w leczeniu stwardnienia rozsianego (MS) nie zostało ocenione. Badania, w których teriflunomid był jednocześnie podawany z interferonem beta lub octanem glatirameru przez okres do jednego roku, nie dostarczyły szczególnych danych dotyczących bezpieczeństwa, ale zaobserwowano większą częstość występowania działań niepożądanych w porównaniu do monoterapii teriflunomidem.⁴⁰

Zmiana terapii na leczenie teriflunomidem lub leczenia teriflunomidem na inną terapię

Na podstawie danych klinicznych dotyczących jednoczesnego podawania teriflunomidu z interferonem beta lub octanem glatirameru, nie jest konieczne zachowanie przerwy przy zmianie leczenia.⁴¹

Przy zmianie leczenia z natalizumabu na teriflunomid należy zachować szczególną ostrożność, gdyż jednoczesna ekspozycja i wpływ obu leków na układ immunologiczny może trwać do 2-3 miesięcy po zaprzestaniu stosowania natalizumabu.⁴²

Przy zmianie leczenia z fingolimodu na teriflunomid również wymagana jest ostrożność. Do usunięcia fingolimodu z krążenia niezbędna jest 6-tygodniowa przerwa w leczeniu, a powrót liczby limfocytów do prawidłowego zakresu może trwać od 1 do 2 miesięcy po zaprzestaniu jego stosowania.⁴³

U pacjentów z MS mediana okresu półtrwania teriflunomidu w fazie eliminacji wynosiła około 19 dni po wielokrotnym podaniu dawek po 14 mg. Jeżeli zostanie podjęta decyzja o zakończeniu stosowania teriflunomidu, rozpoczęcie podawania innych produktów leczniczych podczas przerwy wynoszącej 5 okresów półtrwania (około 3,5 miesiąca, choć u niektórych pacjentów może być dłuższy) spowoduje jednoczesną ekspozycję na teriflunomid, co wymaga zachowania ostrożności ze względu na możliwość addytywnego działania na układ immunologiczny.⁴⁴

Zakłócenie w określaniu stężenia jonów wapniowych

Podczas leczenia leflunomidem i/lub teriflunomidem wyniki pomiaru stężenia jonów wapniowych mogą być fałszywie zmniejszone, w zależności od rodzaju wykorzystywanego analizatora jonów wapniowych (np. analizator gazometrii krwi). Dlatego u pacjentów leczonych teriflunomidem należy kwestionować wiarygodność zaobserwowanego zmniejszonego stężenia jonów wapniowych. W przypadku wątpliwości zaleca się określenie całkowitego stężenia wapnia w surowicy skorygowanego o stężenie albumin.⁴⁵

Dzieci i młodzież

Zapalenie trzustki

W badaniu klinicznym z udziałem dzieci i młodzieży u pacjentów otrzymujących teriflunomid obserwowano przypadki zapalenia trzustki, w tym ostre zapalenie trzustki. Objawy kliniczne obejmowały ból brzucha, nudności i/lub wymioty. U tych pacjentów aktywność amylazy i lipazy w surowicy była podwyższona.⁴⁶

Czas od rozpoczęcia leczenia do wystąpienia objawów wahał się od kilku miesięcy do trzech lat. Pacjentów należy poinformować o charakterystycznych objawach zapalenia trzustki. W przypadku podejrzenia zapalenia trzustki należy zbadać enzymy trzustkowe oraz powiązane parametry laboratoryjne. Jeśli potwierdzi się zapalenie trzustki, należy przerwać stosowanie teriflunomidu i rozpocząć procedurę przyspieszonej eliminacji.⁴⁷

Laktoza

Produkt leczniczy Framasnoa zawiera laktozę (72,25 mg laktozy jednowodnej, co odpowiada 68,64 mg laktozy), dlatego nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.⁴⁸⁴⁹

Zawartość sodu

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, co oznacza, że produkt uznaje się za „wolny od sodu”.⁵⁰