Właściwości farmakodynamiczne teriflunomidu w leczeniu stwardnienia rozsianego

Teriflunomid, substancja czynna leku Framasnoa, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków immunosupresyjnych, a dokładniej selektywnych leków immunosupresyjnych (kod ATC: L04AA31). Charakteryzuje się specyficznym mechanizmem działania oraz profilem farmakodynamicznym, które determinują jego skuteczność w leczeniu stwardnienia rozsianego (MS).¹

Mechanizm działania

Teriflunomid jest środkiem immunomodulującym o właściwościach przeciwzapalnych. Jego działanie opiera się na wybiórczym i odwracalnym hamowaniu aktywności mitochondrialnego enzymu – dehydrogenazy dihydroorotanowej (DHO-DH), który funkcjonalnie połączony jest z łańcuchem oddechowym. Poprzez mechanizm hamowania DHO-DH, teriflunomid ogólnie redukuje proliferację szybko dzielących się komórek, które są zależne od syntezy pirymidyny de novo. Dokładny mechanizm terapeutycznego działania teriflunomidu w leczeniu stwardnienia rozsianego nie został całkowicie wyjaśniony, jednak przypuszcza się, że może on obejmować redukcję liczby limfocytów.²

Działanie farmakodynamiczne

Wpływ na układ immunologiczny

W badaniach kontrolowanych placebo wykazano, że teriflunomid w dawce 14 mg podawany raz na dobę powoduje łagodne zmniejszenie średniej liczby limfocytów we krwi (poniżej 0,3 x 10⁹/L). Efekt ten jest obserwowany w pierwszych 3 miesiącach terapii, a następnie liczba limfocytów utrzymuje się na stałym poziomie przez cały okres leczenia. Ta redukcja jest jednym z kluczowych mechanizmów działania teriflunomidu w leczeniu stwardnienia rozsianego.³

Wpływ na odstęp QT

Przeprowadzono dokładne badanie QT kontrolowane placebo u zdrowych uczestników, w którym oceniano potencjalny wpływ teriflunomidu na odstęp QTcF. Wykazano, że teriflunomid przy średnich stężeniach stacjonarnych nie powoduje wydłużenia odstępu QTcF w porównaniu do placebo. Największa średnia różnica między teriflunomidem a placebo, wyznaczona w odpowiadających punktach czasowych, wynosiła 3,45 ms, przy górnej granicy 90% przedziału ufności (CI) równej 6,45 ms. Dane te potwierdzają bezpieczeństwo kardiologiczne teriflunomidu.⁴

Wpływ na czynność kanalików nerkowych

W badaniach kontrolowanych placebo zaobserwowano, że teriflunomid wywiera specyficzny wpływ na funkcję kanalików nerkowych. U pacjentów leczonych teriflunomidem odnotowano średni spadek stężenia kwasu moczowego w surowicy (w zakresie od 20% do 30%) w porównaniu do grupy przyjmującej placebo. Dodatkowo stężenie fosforu w surowicy zmniejszyło się średnio o 10% w grupie pacjentów otrzymujących teriflunomid w porównaniu do grupy placebo. Te efekty uznaje się za związane ze zwiększeniem wydzielania do kanalików nerkowych, a nie ze zmianami czynności kłębuszków nerkowych.⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność teriflunomidu została potwierdzona w dwóch dużych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo – TEMSO i TOWER. W obu badaniach oceniano skuteczność teriflunomidu podawanego raz na dobę w dawkach 7 mg i 14 mg u dorosłych pacjentów z rzutową postacią stwardnienia rozsianego (RMS).⁶

Badanie TEMSO

W badaniu TEMSO wzięło udział 1088 pacjentów z rzutową postacią stwardnienia rozsianego (RMS), których losowo przydzielono do grup otrzymujących 7 mg (n=366) lub 14 mg (n=359) teriflunomidu albo placebo (n=363) przez okres 108 tygodni. U wszystkich uczestników rozpoznanie stwardnienia rozsianego było pewne według kryteriów McDonald (2001). Pacjenci wykazywali rzutowy przebieg kliniczny z progresją lub bez progresji, a ponadto spełniali przynajmniej jedno z kryteriów: minimum 1 rzut w ciągu roku poprzedzającego badanie lub przynajmniej 2 rzuty w ciągu 2 lat poprzedzających badanie. Wynik punktowy w rozszerzonej skali niesprawności ruchowej (EDSS) wynosił ≤ 5,5.⁷

Charakterystyka demograficzna i kliniczna pacjentów w badaniu TEMSO przedstawiała się następująco:

• Średni wiek: 37,9 lat
• Postać stwardnienia rozsianego:
  • Rzutowo-ustępująca: 91,5% pacjentów
  • Wtórnie postępująca: 4,7% pacjentów
  • Postępująco-rzutowa: 3,9% pacjentów
• Średnia liczba rzutów w roku przed włączeniem do badania: 1,4
• Odsetek pacjentów ze zmianami widocznymi w badaniu rezonansem magnetycznym (MRI) z kontrastem gadolinowym: 36,2%
• Średni wynik w skali EDSS: 2,50 (u 22,9% pacjentów wynik był wyższy niż 3,5)
• Średni czas trwania choroby od wystąpienia pierwszych objawów: 8,7 roku
• Odsetek pacjentów bez wcześniejszego leczenia modyfikującego przebieg choroby (w okresie do 2 lat przed włączeniem do badania): 73%

W przedłużonym, długoterminowym badaniu TEMSO (mediana czasu trwania leczenia około 5 lat, maksymalny czas trwania leczenia około 8,5 roku) nie odnotowano żadnych nowych lub nieoczekiwanych danych związanych z bezpieczeństwem stosowania teriflunomidu.⁸

Badanie TOWER

W badaniu TOWER uczestniczyło 1169 pacjentów z rzutową postacią stwardnienia rozsianego (RMS), których losowo przydzielono do grup otrzymujących 7 mg (n=408) lub 14 mg (n=372) teriflunomidu albo placebo (n=389). Leczenie prowadzono przez zmienny okres, kończący się po 48 tygodniach od randomizacji ostatniego pacjenta. Wszyscy uczestnicy mieli pewne rozpoznanie stwardnienia rozsianego według kryteriów McDonald (2005), wykazywali rzutowy przebieg kliniczny z progresją lub bez progresji oraz spełniali przynajmniej jedno z kryteriów: minimum 1 rzut w ciągu roku poprzedzającego badanie lub przynajmniej 2 rzuty w ciągu 2 lat poprzedzających badanie. Wynik w skali EDSS wynosił ≤ 5,5.⁹

Charakterystyka demograficzna i kliniczna pacjentów w badaniu TOWER przedstawiała się następująco:

• Średni wiek: 37,9 lat
• Postać stwardnienia rozsianego:
  • Rzutowo-ustępująca: 97,5% pacjentów
  • Wtórnie postępująca: 0,8% pacjentów
  • Postępująco-rzutowa: 1,7% pacjentów
• Średnia liczba rzutów w roku przed włączeniem do badania: 1,4
• Nie zbierano danych o zmianach w badaniu z kontrastem gadolinowym
• Średni wynik w skali EDSS: 2,50 (u 25,5% pacjentów wynik był wyższy niż 3,5)
• Średni czas trwania choroby od wystąpienia pierwszych objawów: 8 lat
• Odsetek pacjentów bez wcześniejszego leczenia modyfikującego przebieg choroby (w okresie do 2 lat przed włączeniem do badania): 67,2%

Wyniki badania TOWER, podobnie jak badania TEMSO, zostały przedstawione w tabelarycznym zestawieniu danych, potwierdzającym skuteczność teriflunomidu w leczeniu rzutowej postaci stwardnienia rozsianego.¹⁰