Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Framasnoa 14 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Framasnoa

Dane przedkliniczne dotyczące teriflunomidu, substancji czynnej leku Framasnoa, obejmują kompleksowe badania toksyczności po podaniu wielokrotnym, ocenę potencjału genotoksycznego i rakotwórczego oraz wpływ na reprodukcję i rozwój młodych osobników. Wyniki tych badań dostarczają istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa leku przed jego zastosowaniem u ludzi.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Badania z wielokrotnym doustnym podawaniem teriflunomidu przeprowadzono na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych w zróżnicowanych okresach czasu: u myszy do 3 miesięcy, u szczurów do 6 miesięcy, a u psów przez okres do 12 miesięcy. Wyniki tych badań wykazały, że głównymi narządami docelowymi toksycznego działania teriflunomidu były:²

• Szpik kostny – obserwowano znaczące zmiany w hematopoezie
• Narządy limfatyczne – wpływające na funkcje immunologiczne
• Jama ustna i przewód pokarmowy – zmiany o charakterze toksycznym
• Narządy rozrodcze – zaburzenia funkcji reprodukcyjnych
• Trzustka – zmiany funkcjonalne i strukturalne

Dodatkowo udokumentowano utleniające działanie teriflunomidu na czerwone krwinki. W badaniach hematologicznych obserwowano niedokrwistość, zmniejszoną liczbę płytek krwi oraz wpływ na układ immunologiczny manifestujący się leukopenią, limfopenią i zakażeniami wtórnymi. Te efekty wiązano bezpośrednio z działaniem leku na szpik kostny i/lub narządy limfatyczne.³

Istotne jest, że większość zaobserwowanych działań odzwierciedla podstawowy mechanizm działania teriflunomidu, polegający na hamowaniu podziału komórek. Szczególnie ważną obserwacją jest fakt, że zwierzęta laboratoryjne wykazują znacznie większą wrażliwość na działanie farmakologiczne i toksyczne teriflunomidu niż ludzie. W konsekwencji, efekty toksyczne u zwierząt występowały po dawkach równoważnych stężeniom terapeutycznym u ludzi lub nawet mniejszych od nich.⁴

Działanie genotoksyczne i rakotwórcze

Kompleksowe badania genotoksyczności wykazały, że teriflunomid nie wywiera działania mutagennego w systemach in vitro ani klastogennego w warunkach in vivo. Zaobserwowane działanie klastogenne w testach in vitro zostało zinterpretowane jako pośredni efekt związany z zaburzeniami równowagi puli nukleotydów, wynikającymi z farmakologicznego hamowania dihydroorotanowej dehydrogenazy (DHO-DH).⁵

Badania wykazały, że metabolit podrzędny teriflunomidu – 4-trifluorometyloanilina (TFMA) – powodował mutagenność i działania klastogenne w warunkach in vitro, jednak efekty te nie były obserwowane w testach in vivo.⁶

Długotrwałe badania rakotwórczości przeprowadzone na szczurach i myszach nie dostarczyły dowodów na potencjał onkogenny teriflunomidu.⁷

Toksyczny wpływ na rozród

Badania wpływu teriflunomidu na funkcje rozrodcze przeprowadzone na szczurach wykazały, że pomimo działań niepożądanych na męskie narządy rozrodcze (w tym zmniejszenie liczby plemników), teriflunomid nie upośledzał ogólnej płodności samców. U potomstwa samców szczurów, którym podawano teriflunomid przed kopulacją z nieleczonymi samicami, nie stwierdzono zewnętrznych wad rozwojowych.⁸

Szczególnie istotne były obserwacje dotyczące embriotoksycznego i teratogennego działania teriflunomidu u szczurów i królików po zastosowaniu dawek mieszczących się w zakresie dawek terapeutycznych stosowanych u ludzi. Działania niepożądane na potomstwo obserwowano również w przypadkach, gdy teriflunomid był podawany samicom szczurów podczas ciąży i laktacji.⁹

Ważne dane uzyskano także odnośnie ryzyka przenoszenia teriflunomidu przez męski układ rozrodczy, które mogłoby potencjalnie wpływać na zarodek lub płód. Ryzyko to uznano za niewielkie. Szacuje się, że stężenie teriflunomidu, przenoszonego przez nasienie leczonego pacjenta, w osoczu kobiety będzie około 100 razy mniejsze niż stężenie w osoczu po doustnym podaniu teriflunomidu w standardowej dawce 14 mg.¹⁰

Toksyczny wpływ na młode osobniki

Przeprowadzono specjalistyczne badania na młodych szczurach, którym podawano teriflunomid doustnie przez 7 tygodni, począwszy od odstawienia od matki aż do osiągnięcia dojrzałości płciowej. Badania te nie wykazały niekorzystnego wpływu teriflunomidu na kluczowe aspekty rozwoju, takie jak:¹¹

• Wzrost – parametry przyrostu masy ciała pozostawały w normie
• Rozwój fizyczny i neurologiczny – nie zaobserwowano opóźnień rozwojowych
• Funkcje poznawcze – uczenie się i pamięć pozostawały niezaburzone
• Aktywność lokomotoryczna – motoryka rozwijała się prawidłowo
• Rozwój płciowy – dojrzewanie płciowe przebiegało bez zakłóceń
• Płodność – zdolności rozrodcze nie były upośledzone

Obserwowane działania niepożądane u młodych szczurów obejmowały niedokrwistość, zmniejszenie odpowiedzi limfoidalnej, zależne od dawki zmniejszenie odpowiedzi przeciwciał zależnych od limfocytów T oraz znaczne zmniejszenie stężenia przeciwciał IgM i IgG. Te efekty były zbieżne z obserwacjami z badań toksyczności po podaniu wielokrotnym u dorosłych szczurów.¹²

Interesującą różnicą zaobserwowaną u młodych szczurów w porównaniu do dorosłych osobników był wzrost liczby limfocytów B, którego nie odnotowano u dorosłych zwierząt. Znaczenie kliniczne tej różnicy nie zostało ustalone, ale warto podkreślić, że większość obserwowanych zmian, w tym ta specyficzna dla młodych osobników, wykazywała całkowitą odwracalność po zaprzestaniu podawania leku.¹³

Na podstawie danych z badań na młodych szczurach ustalono, że ze względu na większą wrażliwość zwierząt na teriflunomid, młode szczury były narażone na mniejsze stężenia leku niż te, które występują u dzieci i młodzieży otrzymujących maksymalną zalecaną dawkę u ludzi (MRHD).¹⁴

Znaczenie danych przedklinicznych dla praktyki klinicznej

Przedstawione dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania teriflunomidu mają istotne znaczenie dla zrozumienia potencjalnego ryzyka związanego ze stosowaniem leku Framasnoa u pacjentów. Szczególnie ważne są obserwacje dotyczące embriotoksyczności i teratogenności, które przekładają się na przeciwwskazania do stosowania leku u kobiet w ciąży oraz zalecenia dotyczące stosowania skutecznych metod antykoncepcji przez kobiety w wieku rozrodczym leczonych tym lekiem. Ponadto, informacje o wpływie na narządy limfatyczne i szpik kostny wskazują na konieczność monitorowania parametrów hematologicznych u pacjentów przyjmujących teriflunomid.¹⁵