Właściwości farmakokinetyczne
Framasnoa 14 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku Framasnoa (teriflunomid)

Właściwości farmakokinetyczne leku Framasnoa (teriflunomid) obejmują procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji substancji czynnej z organizmu. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę tych procesów w oparciu o dane z badań klinicznych.¹

Wchłanianie

Po wielokrotnym doustnym podaniu teriflunomidu, mediana czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu wynosi od 1 do 4 godzin. Biodostępność tego leku jest wysoka i wynosi około 100%. Warto zaznaczyć, że spożywany pokarm nie ma klinicznie istotnego wpływu na właściwości farmakokinetyczne teriflunomidu.²

Osiągnięcie stężenia stanu stacjonarnego jest procesem powolnym. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej (PopPK) z wykorzystaniem danych dotyczących zdrowych uczestników i pacjentów ze stwardnieniem rozsianym (MS) wykazano, że osiągnięcie 95% stężenia w stanie stacjonarnym następuje po około 100 dniach (3,5 miesiącach). Współczynnik kumulacji AUC (pole pod krzywą stężenia) jest szacowany jako około 34-krotny.³

Dystrybucja

Teriflunomid charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, przekraczającym 99%. Wiąże się głównie z albuminą i podlega dystrybucji przede wszystkim w osoczu. Objętość dystrybucji wynosi 11 L po dożylnym podaniu jednej dawki, choć wartość ta może być niedoszacowana, ponieważ w badaniach na szczurach zaobserwowano znaczną dystrybucję leku do narządów.^{99%), prawdopodobnie z albuminą, i podlega dystrybucji głównie w osoczu. Objętość dystrybucji wynosi 11 L po dożylnym podaniu jednej dawki. Najprawdopodobniej jednak jest to wartość niedoszacowana, ponieważ u szczurów zaobserwowano znaczną dystrybucję do narządów.”>4}

Metabolizm

Metabolizm teriflunomidu zachodzi w stopniu umiarkowanym. Co istotne, jest on jedynym składnikiem wykrywanym w osoczu. Głównym szlakiem metabolicznym teriflunomidu jest hydroliza, natomiast utlenianie stanowi szlak drugorzędny. Inne drugorzędne szlaki metaboliczne obejmują N-acetylację oraz sprzęganie z siarczanami.⁵

Eliminacja

Teriflunomid jest wydzielany do przewodu pokarmowego głównie z żółcią jako substancja czynna w postaci niezmienionej, najprawdopodobniej przez sekrecję bezpośrednią. Jest on substratem transportera wyrzutu BCRP (Breast Cancer Resistance Protein), który może uczestniczyć w procesie sekrecji bezpośredniej.⁶

W ciągu 21 dni od podania, 60,1% dawki jest wydalane z organizmu, z czego 37,5% z kałem, a 22,6% z moczem. Po przeprowadzeniu procedury szybkiej eliminacji z użyciem cholestyraminy odzyskiwano dodatkowo 23,1% teriflunomidu, głównie w kale.⁷

Na podstawie prognoz osobniczych dotyczących parametrów farmakokinetycznych, wykorzystujących model PopPK teriflunomidu u zdrowych uczestników i pacjentów z MS, wykazano, że mediana okresu półtrwania (t1/2z) wynosiła około 19 dni po wielokrotnym podaniu dawki 14 mg. Po podaniu pojedynczej dawki dożylnie, całkowity klirens teriflunomidu wynosił 30,5 mL/h.⁸

Procedura przyspieszonej eliminacji

Eliminacja teriflunomidu z krążenia może zostać przyspieszona poprzez podanie cholestyraminy lub węgla aktywowanego. Mechanizm działania tych substancji polega najprawdopodobniej na przerwaniu procesów wchłaniania zwrotnego na poziomie jelit.⁹

Skuteczność różnych schematów przyspieszonej eliminacji teriflunomidu została oceniona w 11-dniowym badaniu. Zastosowane schematy obejmowały:

• cholestyraminę w dawce 8 g trzy razy na dobę
• cholestyraminę w dawce 4 g trzy razy na dobę
• węgiel aktywowany w dawce 50 g dwa razy na dobę

Wszystkie te schematy skutecznie przyspieszały eliminację teriflunomidu, prowadząc do ponad 98% zmniejszenia stężenia teriflunomidu w osoczu, przy czym cholestyramina działała szybciej niż węgiel aktywowany.¹⁰

Po przerwaniu stosowania teriflunomidu i podaniu cholestyraminy w dawce 8 g trzy razy na dobę, stężenie teriflunomidu w osoczu zmniejszało się następująco:

• o 52% na koniec pierwszej doby
• o 91% na koniec 3 doby
• o 99,2% na koniec 7 doby
• o 99,9% po upływie 11 doby

Wybór pomiędzy tymi trzema procedurami eliminacji powinien zależeć od tolerancji pacjenta. Jeżeli cholestyramina w dawce 8 g trzy razy na dobę nie jest dobrze tolerowana, można zastosować cholestyraminę w dawce 4 g trzy razy na dobę lub węgiel aktywowany. Procedura eliminacji nie musi trwać pełnych 11 dni, chyba że istnieje potrzeba szybkiego zmniejszenia stężenia teriflunomidu w osoczu.¹¹

Liniowość lub nieliniowość

Ekspozycja ogólnoustrojowa na teriflunomid wzrasta proporcjonalnie do dawki po doustnym podaniu w zakresie od 7 mg do 14 mg, co wskazuje na liniowy charakter farmakokinetyki w tym zakresie dawkowania.¹²

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Płeć i wiek

Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej (PopPK) zidentyfikowano kilka źródeł zmienności międzyosobniczej u zdrowych uczestników badań i pacjentów z MS. Czynniki te obejmują: wiek, masę ciała, płeć, rasę, a także stężenie albuminy i bilirubiny. Warto jednak zaznaczyć, że wpływ tych czynników na farmakokinetykę teriflunomidu pozostaje ograniczony (≤ 31%).¹³

Zaburzenia czynności wątroby

Łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności wątroby nie miały wpływu na parametry farmakokinetyczne teriflunomidu. Z tego powodu nie oczekuje się konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z takimi zaburzeniami. Należy jednak pamiętać, że teriflunomid jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁴

Zaburzenia czynności nerek

Ciężkie zaburzenia czynności nerek nie miały wpływu na parametry farmakokinetyczne teriflunomidu. W związku z tym, nie oczekuje się konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, niezależnie od ich nasilenia (łagodne, umiarkowane czy ciężkie).¹⁵

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka teriflunomidu u dzieci i młodzieży zależy od masy ciała:

• U dzieci i młodzieży o masie ciała >40 kg leczonych dawką 14 mg raz na dobę, ekspozycja w stanie stacjonarnym mieściła się w zakresie obserwowanym u dorosłych pacjentów leczonych według tego samego schematu dawkowania.
• U dzieci i młodzieży o masie ciała ≤40 kg leczonych dawką 7 mg raz na dobę (w oparciu o ograniczone dane kliniczne i symulacje), ekspozycja w stanie stacjonarnym znajdowała się w zakresie obserwowanym u dorosłych pacjentów leczonych dawką 14 mg raz na dobę.

Zaobserwowano wysokie zróżnicowanie minimalnych stężeń w stanie stacjonarnym między pacjentami, podobnie jak u dorosłych pacjentów z MS.^{40 kg leczonych dawką 14 mg raz na dobę, ekspozycja w stanie stacjonarnym mieściła się w zakresie obserwowanym u dorosłych pacjentów leczonych według tego samego schematu dawkowania. U dzieci i młodzieży o masie ciała ≤40 kg leczenie dawką 7 mg raz na dobę (w oparciu o ograniczone dane kliniczne i symulacje) prowadziło do ekspozycji w stanie stacjonarnym w zakresie obserwowanym u dorosłych pacjentów leczonych dawką wynoszącą 14 mg raz na dobę. […] Zaobserwowane minimalne stężenia w stanie stacjonarnym były wysoce zróżnicowane między osobami, tak jak obserwowano to u dorosłych pacjentów z MS.”>16}