Właściwości farmakokinetyczne dalteparyny

Lek Fragmin zawiera jako substancję czynną dalteparynę sodową (Dalteparinum natricum), której moc działania wyrażana jest w międzynarodowych jednostkach (j.m.) anty-Xa zgodnie z pierwszym Międzynarodowym Standardem dla Heparyn Drobnocząsteczkowych. Poniżej przedstawiono szczegółowe właściwości farmakokinetyczne tego preparatu.¹

Wchłanianie

Całkowita dostępność biologiczna dalteparyny u zdrowych ochotników, mierzona jako aktywność anty-Xa, wynosi 87 ± 6%. Zwiększenie dawki preparatu Fragmin z 2 500 do 10 000 j.m. prowadzi do ogólnego, proporcjonalnego zwiększenia AUC (pola pod krzywą) aktywności anty-Xa w przybliżeniu o jedną trzecią.²

Dystrybucja

Objętość dystrybucji aktywności anty-Xa dalteparyny mieści się w zakresie od 40 do 60 ml/kg, co wskazuje na ograniczoną dystrybucję tkankową leku.³

Metabolizm

Po podaniu dawek dożylnych 40 i 60 j.m./kg średnie końcowe okresy półtrwania dalteparyny wynoszą odpowiednio 2,1 ± 0,3 i 2,3 ± 0,4 godziny. Warto zauważyć, że po podaniu podskórnym obserwuje się dłuższe pozorne końcowe okresy półtrwania (od 3 do 5 godzin), co jest prawdopodobnie efektem opóźnionego wchłaniania leku.⁴

Wydalanie

Dalteparyna ulega przede wszystkim wydaleniu przez nerki, jednak aktywność biologiczna fragmentów wydalanych tą drogą nie została dobrze scharakteryzowana. W moczu wykrywa się mniej niż 5% aktywności anty-Xa. Średni klirens aktywności anty-Xa dalteparyny w osoczu u zdrowych ochotników po podaniu pojedynczych dawek dożylnych wynosi:⁵

• 24,6 ± 5,4 ml/h/kg dla dawki 30 j.m. aktywności anty-Xa/kg podanej w bolusie
• 15,6 ± 2,4 ml/h/kg dla dawki 120 j.m. aktywności anty-Xa/kg podanej w bolusie

Odpowiednie średnie okresy półtrwania w fazie dystrybucji wynoszą 1,47 ± 0,3 i 2,5 ± 0,3 godziny.⁶

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci poddawani hemodializie

U pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek wymagających hemodializy średni końcowy okres półtrwania aktywności anty-Xa po podaniu pojedynczej dawki dożylnej 5000 j.m. dalteparyny wynosi 5,7 ± 2,0 godziny. Ta wartość jest znacznie wyższa niż wartości obserwowane u zdrowych ochotników. W związku z tym u pacjentów z niewydolnością nerek można oczekiwać większej kumulacji produktu w organizmie.⁷

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę dalteparyny podawanej podskórnie (sc.) dwa razy na dobę, oznaczaną na podstawie aktywności anty-Xa, analizowano u 89 pacjentów pediatrycznych z chorobą nowotworową lub bez niej w ramach dwóch badań klinicznych i jednego badania obserwacyjnego. Farmakokinetykę (PK) dalteparyny opisano za pomocą modelu jednokompartmentowego z wchłanianiem i eliminacją o przebiegu liniowym.⁸

Po skorygowaniu ze względu na masę ciała klirens (CL/F) zmniejszał się wraz z wiekiem, podczas gdy objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vd/F) pozostawała analogiczna w różnych grupach wiekowych. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji wydłużał się wraz z wiekiem pacjentów pediatrycznych.⁹

W tabeli przedstawiono kluczowe parametry farmakokinetyczne dalteparyny w poszczególnych grupach wiekowych dzieci i młodzieży, gdzie:¹⁰

• CL – klirens
• F – biodostępność bezwzględna
• SD – odchylenie standardowe (ang. standard deviation)
• t½β – okres półtrwania w fazie eliminacji
• h – godziny
• Vd – objętość dystrybucji

Z danych tabelarycznych wynika, że klirens dalteparyny wyraźnie zmniejsza się wraz z wiekiem pacjentów pediatrycznych – od 55,8 ml/h/kg mc. u noworodków do 18,8 ml/h/kg mc. u nastolatków. Jednocześnie obserwuje się wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji – od 2,25 h u najmłodszych pacjentów do 6,28 h u nastolatków. Objętość dystrybucji (Vd/F) pozostaje natomiast względnie stała w różnych grupach wiekowych, oscylując wokół wartości 160-181 ml/kg mc.¹¹