Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Flukonazol, jako silny inhibitor izoenzymu CYP2C9 cytochromu P450, umiarkowany inhibitor izoenzymu CYP3A4 oraz inhibitor izoenzymu CYP2C19, może wchodzić w liczne interakcje z innymi lekami. Hamowanie aktywności enzymów przez flukonazol utrzymuje się przez 4 do 5 dni po odstawieniu leku, ze względu na jego długi okres półtrwania.¹

Leki, których jednoczesne stosowanie z flukonazolem jest przeciwwskazane

• Cyzapryd – jednoczesne podawanie flukonazolu (200 mg raz na dobę) i cyzaprydu (20 mg cztery razy na dobę) powoduje istotne zwiększenie stężenia cyzaprydu w osoczu oraz wydłużenie odstępu QT. Notowano występowanie zaburzeń kardiologicznych, w tym zaburzeń rytmu typu torsade de pointes.²
• Terfenadyna – flukonazol w dawce 400 mg na dobę i większej znacząco zwiększa stężenia w surowicy przyjmowanej jednocześnie terfenadyny, co może prowadzić do ciężkich zaburzeń rytmu zależnych od skorygowanego odstępu QTc.³
• Astemizol – jednoczesne stosowanie flukonazolu z astemizolem może zmniejszać klirens astemizolu, zwiększając jego stężenie. To z kolei może prowadzić do wydłużenia odstępu QT i rzadko do zaburzeń rytmu typu torsade de pointes.⁴
• Pimozyd – jednoczesne stosowanie flukonazolu z pimozydem może hamować metabolizm pimozydu, prowadząc do zwiększonego stężenia w osoczu, wydłużenia odstępu QT oraz rzadko do zaburzeń rytmu typu torsade de pointes.⁵
• Chinidyna – jednoczesne stosowanie flukonazolu z chinidyną może hamować metabolizm chinidyny. Stosowanie chinidyny było związane z wydłużeniem odstępu QT oraz rzadko z wystąpieniem zaburzeń rytmu typu torsade de pointes.⁶
• Erytromycyna – jednoczesne stosowanie flukonazolu i erytromycyny może zwiększać ryzyko kardiotoksyczności (wydłużenie odstępu QT, torsade de pointes), co w konsekwencji może prowadzić do nagłej śmierci z przyczyn sercowych.⁷

Leki, których jednoczesne stosowanie z flukonazolem nie jest zalecane

• Halofantryna – flukonazol może zwiększać stężenie halofantryny w osoczu z powodu hamującego działania na CYP3A4. Jednoczesne stosowanie flukonazolu i halofantryny może zwiększać ryzyko kardiotoksyczności (wydłużenie odstępu QT, torsade de pointes) oraz ryzyko nagłej śmierci z przyczyn sercowych.⁸

Leki, których jednoczesne stosowanie z flukonazolem wiąże się z koniecznością zachowania środków ostrożności oraz modyfikacji dawki

Wpływ innych leków na flukonazol

• Ryfampicyna – jednoczesne stosowanie ryfampicyny i flukonazolu powoduje zmniejszenie AUC flukonazolu o 25% i skrócenie okresu półtrwania (t½) flukonazolu o 20%. W przypadku jednoczesnego stosowania należy rozważyć zwiększenie dawki flukonazolu.⁹
• Inne czynniki – doustne stosowanie flukonazolu wraz z pokarmem, cymetydyną, lekami zobojętniającymi kwas żołądkowy lub po napromieniowaniu całego ciała przed przeszczepieniem szpiku kostnego, nie wpływa w sposób istotny klinicznie na wchłanianie flukonazolu.¹⁰

Wpływ flukonazolu na inne leki

• Alfentanyl – w trakcie jednoczesnego stosowania flukonazolu (400 mg) oraz alfentanylu podawanego dożylnie (20 μg/kg mc.), AUC alfentanylu zwiększało się 2-krotnie, prawdopodobnie w wyniku hamowania CYP3A4. Konieczna może być modyfikacja dawki alfentanylu.¹¹
• Amitryptylina, nortryptylina – flukonazol nasila działanie amitryptyliny i nortryptyliny. Zaleca się monitorowanie stężenia 5-nortryptyliny i/lub S-amitryptyliny na początku leczenia skojarzonego, a następnie po tygodniu. W razie konieczności należy zmodyfikować dawkowanie tych leków.¹²
• Amfoterycyna B – jednoczesne podawanie flukonazolu i amfoterycyny B wykazało różne wyniki w zależności od typu zakażenia: niewielkie addycyjne działanie przeciwgrzybicze w przypadku zakażenia ogólnoustrojowego przez C. albicans, brak interakcji w przypadku zakażenia wewnątrzczaszkowego przez Cryptococcus neoformans oraz antagonizm obu leków w przypadku zakażenia ogólnoustrojowego przez A. fumigatus.¹³
• Leki przeciwzakrzepowe – podczas jednoczesnego stosowania flukonazolu i warfaryny czas protrombinowy wydłużył się 2-krotnie. Opisywano występowanie krwawień u pacjentów otrzymujących jednocześnie flukonazol i warfarynę. U osób przyjmujących jednocześnie pochodne kumaryny i flukonazol należy kontrolować czas protrombinowy. Może być konieczne zmodyfikowanie dawki warfaryny.¹⁴
• Benzodiazepiny (krótkodziałające) – flukonazol znacząco zwiększa stężenie i efekty midazolamu i triazolamu:
  • Midazolam: Flukonazol w dawce 200 mg zwiększa AUC midazolamu 3,7-krotnie oraz wydłuża okres półtrwania 2,2-krotnie
  • Triazolam: Flukonazol w dawce 200 mg zwiększa AUC triazolamu 4,4-krotnie oraz wydłuża okres półtrwania 2,3-krotnie

  Zaleca się zmniejszenie dawek benzodiazepin oraz właściwe kontrolowanie pacjenta.¹⁵

• Karbamazepina – flukonazol hamuje metabolizm karbamazepiny, zwiększając jej stężenie w surowicy o 30%. Istnieje ryzyko rozwoju toksyczności karbamazepiny. Może być konieczne dostosowanie dawkowania w zależności od wyników pomiaru stężenia i/lub od działania leku.¹⁶
• Antagoniści wapnia – niektóre leki z grupy wybiórczych antagonistów wapnia (nifedypina, izradypina, amlodipina, werapamil i felodypina) są metabolizowane przez CYP3A4. Flukonazol może zwiększać ogólnoustrojowe narażenie na działanie antagonistów wapnia. Zaleca się częste kontrolowanie pacjenta pod względem występowania działań niepożądanych.¹⁷
• Celekoksyb – podczas jednoczesnego leczenia flukonazolem (200 mg na dobę) i celekoksybem (200 mg), Cmax i AUC celekoksybu zwiększały się odpowiednio o 68% i 134%. Podczas jednoczesnego stosowania z flukonazolem konieczne może być zmniejszenie dawki celekoksybu o połowę.¹⁸
• Cyklofosfamid – jednoczesne leczenie cyklofosfamidem i flukonazolem powoduje zwiększenie stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy. Jeśli leki te stosuje się jednocześnie, należy zwrócić szczególną uwagę na ryzyko zwiększania się stężenia bilirubiny oraz kreatyniny w surowicy.¹⁹
• Fentanyl – flukonazol znacząco opóźnia eliminację fentanylu. Zwiększone stężenie fentanylu może prowadzić do wystąpienia depresji oddechowej. Należy ściśle kontrolować pacjenta ze względu na ryzyko związane z wystąpieniem depresji oddechowej. Może być konieczna zmiana dawkowania fentanylu.²⁰
• Inhibitory reduktazy HMG-CoA – ryzyko miopatii i rabdomiolizy zwiększa się podczas jednoczesnego podawania flukonazolu z inhibitorami reduktazy HMG-CoA (statynami). Jeśli leczenie skojarzone jest konieczne, należy obserwować, czy u pacjenta nie występują objawy miopatii i rabdomiolizy oraz kontrolować aktywność kinazy kreatyniny.²¹
• Produkty immunosupresyjne:
  • Cyklosporyna – flukonazol znacząco zwiększa stężenie i AUC cyklosporyny. W czasie jednoczesnego leczenia flukonazolem w dawce 200 mg na dobę oraz cyklosporyną (2,7 mg/kg mc./dobę) obserwowano 1,8-krotne zwiększenie AUC cyklosporyny. Leki te można stosować jednocześnie, zmniejszając dawkę cyklosporyny w zależności od jej stężenia.²²
  • Ewerolimus – flukonazol może powodować zwiększenie stężenia ewerolimusu w osoczu poprzez inhibicję izoenzymu CYP3A4.²³
  • Syrolimus – flukonazol zwiększa stężenie syrolimusu w osoczu, przypuszczalnie w wyniku hamowania jego metabolizmu z udziałem CYP3A4 i P-glikoproteiny. Leki te można stosować w skojarzeniu, jeśli dostosuje się dawkowanie syrolimusu w zależności od wartości stężenia i/lub działania leku.²⁴
  • Takrolimus – flukonazol może nawet 5-krotnie zwiększać stężenie w surowicy takrolimusu podawanego doustnie, z powodu hamowania jego metabolizmu przez CYP3A4 w jelitach. Zwiększanie się stężenia takrolimusu wiązało się z nefrotoksycznością. Dawkowanie doustnie podawanego takrolimusu należy zmniejszyć w zależności od jego stężenia.²⁵
• Losartan – flukonazol hamuje metabolizm losartanu do czynnego metabolitu (E-31 74), który głównie warunkuje antagonizm w stosunku do receptora angiotensyny II. U pacjenta należy stale kontrolować ciśnienie tętnicze krwi.²⁶
• Metadon – flukonazol może zwiększać stężenie metadonu w surowicy. Konieczna może być modyfikacja dawki metadonu.²⁷
• Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) – podczas jednoczesnego podawania flukonazolu z NLPZ obserwuje się znaczące zwiększenie ich stężenia:
  • Flurbiprofen: wartości Cmax i AUC flurbiprofenu były większe odpowiednio o 23% i 81%
  • Ibuprofen: wartości Cmax i AUC farmakologicznie czynnego izomeru [S-(+)-ibuprofen] były większe odpowiednio o 15% i 82%

  Flukonazol może zwiększać narażenie ogólnoustrojowe również na inne NLPZ metabolizowane z udziałem CYP2C9 (np. naproksen, lornoksykam, meloksykam, diklofenak). Zaleca się częste kontrolowanie pacjenta pod kątem działań niepożądanych i toksyczności NLPZ.²⁸

• Fenytoina – flukonazol hamuje metabolizm wątrobowy fenytoiny. Jednoczesne, wielokrotne stosowanie 200 mg flukonazolu i 250 mg fenytoiny podawanej dożylnie, powoduje zwiększenie AUC fenytoiny o 75% oraz Cmin o 128%. Podczas jednoczesnego stosowania z fenytoiną należy monitorować jej stężenia w surowicy, w celu uniknięcia toksycznego działania fenytoiny.²⁹
• Prednizon – u pacjentów długotrwale leczonych flukonazolem należy dokładnie kontrolować, czy po odstawieniu flukonazolu nie występują objawy niewydolności kory nadnerczy. Odstawienie flukonazolu może spowodować nasilenie aktywności CYP3A4, co prowadzi do zwiększonego metabolizmu prednizonu.³⁰
• Ryfabutyna – flukonazol zwiększa stężenie ryfabutyny w surowicy, prowadząc do zwiększenia AUC ryfabutyny nawet o 80%. Zanotowano zapalenia błony naczyniowej oka u pacjentów jednocześnie otrzymujących ryfabutynę i flukonazol. Podczas leczenia skojarzonego należy brać pod uwagę wystąpienie objawów toksyczności ryfabutyny.³¹
• Sakwinawir – flukonazol zwiększa AUC sakwinawiru o około 50% i Cmax o około 55% w wyniku hamowania metabolizmu wątrobowego sakwinawiru przez CYP3A4 oraz hamowania P-glikoproteiny. Konieczna może być modyfikacja dawkowania sakwinawiru.³²
• Pochodne sulfonylomocznika – u zdrowych ochotników flukonazol wydłuża okresy półtrwania w surowicy podawanych doustnie pochodnych sulfonylomocznika (chlorpropamidu, glibenklamidu, glipizydu i tolbutamidu). Podczas jednoczesnego stosowania zaleca się częste kontrolowanie stężenia glukozy we krwi oraz odpowiednie zmniejszenie dawki sulfonylomocznika.³³
• Teofilina – w kontrolowanym placebo badaniu interakcji przyjmowanie flukonazolu w dawce 200 mg przez 14 dni powodowało zmniejszenie średniego klirensu osoczowego teofiliny o 18%. Pacjentów, którzy jednocześnie z flukonazolem otrzymują duże dawki teofiliny lub u których występuje zwiększone ryzyko toksyczności teofiliny, należy obserwować w celu wykrycia objawów toksyczności teofiliny.³⁴
• Alkaloidy barwinka – mimo braku badań, flukonazol może zwiększać w osoczu stężenia alkaloidów barwinka (np. winkrystyny i winblastyny) i prowadzić do neurotoksyczności, prawdopodobnie w wyniku hamującego działania na CYP3A4.³⁵
• Witamina A – u pacjenta otrzymującego leczenie złożone kwasem all-trans-retinowym (kwasowa postać witaminy A) i flukonazolem, wystąpiły działania niepożądane dotyczące OUN, w postaci guzów rzekomych mózgu, które ustępowały po odstawieniu flukonazolu. To skojarzenie leków może być stosowane, jednak należy brać pod uwagę możliwość występowania działań niepożądanych dotyczących OUN.³⁶
• Worykonazol – jednoczesne podawanie doustnie worykonazolu (400 mg co 12 godzin przez 1 dobę, następnie 200 mg co 12 godzin przez 2,5 doby) oraz flukonazolu (400 mg w pierwszym dniu, następnie 200 mg co 24 godziny przez 4 doby) powodowało wzrost Cmax oraz AUCτ worykonazolu o średnio 57% oraz 79%. Zaleca się monitorowanie działań niepożądanych związanych z worykonazolem, jeśli jest on stosowany kolejno po flukonazolu.³⁷
• Zydowudyna – flukonazol zwiększa Cmax i AUC zydowudyny odpowiednio o 84% i 74%, z powodu zmniejszonego o około 45% klirensu zydowudyny podawanej doustnie. Podczas jednoczesnego stosowania z flukonazolem okres półtrwania zydowudyny również wydłużał się o około 128%. Należy obserwować pacjentów stosujących oba leki jednocześnie w celu wykrycia działań niepożądanych związanych z podawaniem zydowudyny. Należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki zydowudyny.³⁸
• Azytromycyna – w badaniu z udziałem 18 zdrowych ochotników nie zaobserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych pomiędzy flukonazolem i azytromycyną.³⁹
• Doustne środki antykoncepcyjne – flukonazol w dawce 50 mg nie wpływa na stężenie hormonów, jednak dawka 200 mg na dobę zwiększa AUC etynyloestradiolu i lewonorgestrelu odpowiednio o 40% i 24%. Stosowanie flukonazolu w dawkach 50-200 mg nie wpływa w sposób istotny na skuteczność złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych.⁴⁰

Interakcje flukonazolu z alkoholem

Chociaż w charakterystyce produktu leczniczego nie ma bezpośrednich informacji o interakcjach flukonazolu z alkoholem, należy zachować ostrożność przy jednoczesnym spożywaniu alkoholu i stosowaniu flukonazolu z kilku powodów:⁴¹

• Potencjalne obciążenie wątroby – zarówno flukonazol, jak i alkohol są metabolizowane w wątrobie. Jednoczesne stosowanie może zwiększać obciążenie wątroby i potencjalnie nasilać hepatotoksyczność.
• Interakcje na poziomie enzymów wątrobowych – flukonazol hamuje aktywność enzymów cytochromu P450, które również uczestniczą w metabolizmie alkoholu, co może prowadzić do nasilenia działania alkoholu i zwiększonego ryzyka działań niepożądanych.
• Wzmocnione działania niepożądane – jednoczesne stosowanie może nasilać takie działania niepożądane jak zawroty głowy, senność czy zaburzenia koordynacji, co może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń.

W praktyce klinicznej zaleca się unikanie spożywania alkoholu podczas terapii flukonazolem, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub przyjmujących inne leki metabolizowane przez wątrobę.

Tabela interakcji flukonazolu z innymi lekami