Właściwości farmakodynamiczne
Flucorta 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne flukonazolu

Flukonazol, substancja czynna leku Flucorta, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwgrzybiczych do stosowania ogólnego, a dokładniej do pochodnych triazolu. Zgodnie z klasyfikacją anatomiczno-terapeutyczno-chemiczną (ATC) przypisano mu kod J02AC01. ¹

Mechanizm działania

Flukonazol wykazuje działanie przeciwgrzybicze poprzez specyficzny mechanizm hamowania biosyntezy ergosterolu w komórkach grzybów. Jego działanie polega głównie na zahamowaniu zależnej od cytochromu P-450 demetylacji 14 alfa-lanosterolu, który stanowi kluczowe ogniwo w procesie biosyntezy ergosterolu. Skutkiem tego działania jest nagromadzenie 14 alfa-metylosteroli, co koreluje z następującą potem utratą ergosterolu w błonie komórkowej grzybów. Ta zmiana w strukturze błony komórkowej warunkuje przeciwgrzybicze działanie flukonazolu. Istotną cechą flukonazolu jest jego wysoka selektywność – wykazano, że jest znacznie bardziej wybiórczy względem cytochromów P450 w komórkach grzybów niż cytochromów P450 występujących w układach enzymatycznych komórek ssaków. ²

Wpływ na układ hormonalny

Badania wykazały, że flukonazol w dawce 50 mg na dobę, podawany przez okres 28 dni, nie wpływał na stężenia testosteronu w osoczu u mężczyzn ani na stężenia steroidów u kobiet w wieku rozrodczym. Również wyższe dawki flukonazolu, wynoszące od 200 do 400 mg na dobę, nie wywierały klinicznie istotnego wpływu na stężenie endogennych steroidów ani na odpowiedź hormonalną po stymulacji ACTH (hormonem adrenokortykotropowym) u zdrowych ochotników płci męskiej. Dodatkowo badania interakcji z fenazonem potwierdziły, że podanie dawki pojedynczej lub wielokrotnych dawek 50 mg flukonazolu nie wpływa na metabolizm fenazonu, co świadczy o braku istotnego wpływu na wybrane szlaki metaboliczne w wątrobie. ³

Wrażliwość przeciwgrzybicza in vitro

W badaniach in vitro flukonazol wykazuje szerokie spektrum działania przeciwgrzybiczego, szczególnie wobec najbardziej powszechnych klinicznie szczepów z rodzaju Candida, takich jak:

• Candida albicans – główny patogen w zakażeniach grzybiczych u ludzi ⁴
• Candida parapsilosis – często wywołujący kandydemię ⁵
• Candida tropicalis – ważny patogen w zakażeniach układowych ⁶

Należy zwrócić uwagę, że szczepy Candida glabrata wykazują szeroki zakres wrażliwości na flukonazol, natomiast szczepy Candida krusei charakteryzują się opornością na jego działanie. ⁷

Oprócz działania na drożdżaki z rodzaju Candida, flukonazol wykazuje również aktywność przeciwgrzybiczą in vitro wobec innych istotnych klinicznie patogenów:

• Cryptococcus neoformans i Cryptococcus gattii – patogeny wywołujące kryptokokozę, w tym kryptokokowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych ⁸
• Endemiczne grzyby pleśniowe takie jak:
  • Blastomyces dermatiditis – wywołujący blastomykozę ⁹
  • Coccidioides immitis – odpowiedzialny za kokcydioidomykozę ¹⁰
  • Histoplasma capsulatum – wywołujący histoplazmozę ¹¹
  • Paracoccidioides brasiliensis – powodujący parakoksydioidomykozę ¹²

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne (PK/PD)

Badania na modelach zwierzęcych wykazały istotną korelację pomiędzy wartością minimalnego stężenia hamującego (MIC) a skutecznością przeciwko zakażeniom grzybiczym wywołanym eksperymentalnie przez różne szczepy Candida spp. ¹³

W badaniach klinicznych zaobserwowano zależność liniową wynoszącą prawie 1:1 pomiędzy polem pod krzywą stężenia leku w czasie (AUC) a dawką flukonazolu. Co więcej, stwierdzono istnienie bezpośredniej, choć nie w pełni określonej zależności pomiędzy AUC a dawką oraz korzystną odpowiedzią kliniczną w kandydozie jamy ustnej, a w pewnym stopniu również w kandydemii. Badania te wykazały również, że wyzdrowienie jest mniej prawdopodobne w przypadku zakażeń wywołanych przez szczepy grzybów charakteryzujące się dużą wartością MIC dla flukonazolu. ¹⁴

Mechanizmy oporności

Grzyby z rodzaju Candida wykształciły szereg mechanizmów oporności na azolowe leki przeciwgrzybicze, w tym na flukonazol. Szczepy grzybów, które posiadają jeden lub więcej z tych mechanizmów oporności, charakteryzują się dużą wartością minimalnego stężenia hamującego (MIC) flukonazolu, co ma bezpośredni wpływ na skuteczność zarówno in vitro, jak i kliniczną. ¹⁵

W praktyce klinicznej obserwowano przypadki ciężkich zakażeń wywołanych przez gatunki Candida inne niż C. albicans, które często wykazują wrodzoną oporność na flukonazol (np. Candida krusei). W przypadku takich zakażeń może być konieczne zastosowanie alternatywnej terapii przeciwgrzybiczej. ¹⁶

Stężenia graniczne (według EUCAST)

Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości Drobnoustrojów (EUCAST) wraz z Podkomitetem ds. Oznaczania Wrażliwości na Leki Przeciwgrzybicze (AFST) określił stężenia graniczne flukonazolu dla szczepów Candida. Podstawą do ich ustalenia była analiza danych farmakokinetyczno-farmakodynamicznych (PK/PD), wyniki badań wrażliwości in vitro oraz dane dotyczące klinicznej odpowiedzi na leczenie. ¹⁷

Stężenia graniczne EUCAST podzielono w sposób niespecyficzny dla poszczególnych szczepów. Głównym kryterium ich określenia były dane PK/PD, a w mniejszym stopniu rozkład MIC. Uwzględniono również wartości stężeń granicznych dla szczepów powodujących najczęstsze zakażenia grzybicze. ¹⁸

Legenda do tabeli stężeń granicznych:

• S = Wrażliwe
• R = Oporne
• A = Stężenia graniczne niespecyficzne dla określonych szczepów, określone głównie na podstawie PK/PD oraz niezależne od rozkładu MIC. Stosowane są wyłącznie dla organizmów, dla których nie ustalono specyficznych stężeń granicznych MIC.
• — = Nie zaleca się przeprowadzania testów wrażliwości, ponieważ szczep nie jest istotnym celem terapii z użyciem tego produktu leczniczego.
• IE = Brak wystarczających danych potwierdzających, że szczep jest istotnym celem terapii z użyciem tego produktu leczniczego.

^{) Stężenia graniczne niezwiązane z określonym gatunkiem Flukonazol 2/4 — 2/4 2/4 2/4 S = Wrażliwe, R = Oporne A = Stężenia graniczne niespecyficzne dla określonych szczepów, określone głównie na podstawie PK/PD oraz niezależne od rozkładu MIC. Stosowane są wyłącznie dla organizmów, dla których nie ustalono specyficznych stężeń granicznych MIC. — = Nie zaleca się przeprowadzania testów wrażliwości, ponieważ szczep nie jest istotnym celem terapii z użyciem tego produktu leczniczego. IE = Brak wystarczających danych potwierdzających, że szczep jest istotnym celem terapii z użyciem tego produktu leczniczego.”>19}