Właściwości farmakokinetyczne flukonazolu

Flukonazol wykazuje podobne właściwości farmakokinetyczne zarówno po podaniu dożylnym, jak i doustnym, co jest istotną zaletą w praktyce klinicznej, umożliwiającą łatwą zmianę drogi podania przy zachowaniu podobnej ekspozycji na lek.¹

Wchłanianie

Flukonazol charakteryzuje się doskonałą biodostępnością po podaniu doustnym, osiągającą około 90% wartości stężeń występujących po podaniu dożylnym. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, jednoczesne spożycie pokarmu nie wpływa na wchłanianie leku, co eliminuje konieczność dostosowywania pory przyjmowania leku do posiłków.²

Po podaniu leku na czczo, maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest stosunkowo szybko, pomiędzy 0,5 a 1,5 godziny od przyjęcia dawki. Charakterystyczną cechą flukonazolu jest liniowa farmakokinetyka – stężenia w osoczu są proporcjonalne do zastosowanej dawki.³

Przy wielokrotnym podawaniu pojedynczej dawki dobowej stężenie odpowiadające 90% stężenia stanu stacjonarnego (steady-state) osiągane jest po 4–5 dniach. Możliwe jest również zastosowanie strategii dawki nasycającej (podwójna dawka dobowa w ciągu pierwszej doby), co pozwala na osiągnięcie 90% stężenia stanu stacjonarnego już w drugim dniu terapii, co ma istotne znaczenie w sytuacjach klinicznych wymagających szybkiego osiągnięcia skutecznych stężeń leku.⁴

Dystrybucja

Pozorna objętość dystrybucji flukonazolu jest zbliżona do całkowitej objętości wody w organizmie, co wskazuje na dobrą penetrację leku do tkanek i płynów ustrojowych. Flukonazol w niewielkim stopniu wiąże się z białkami osocza (zaledwie 11–12%), co częściowo tłumaczy jego dobrą dystrybucję w organizmie.⁵

Lek wykazuje doskonałą penetrację do różnych płynów ustrojowych, osiągając w ślinie i plwocinie stężenia porównywalne do stężeń w osoczu. Na szczególną uwagę zasługuje dobra penetracja do płynu mózgowo-rdzeniowego, gdzie u pacjentów z grzybiczym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych stężenia flukonazolu osiągają aż 80% stężenia w osoczu, co jest klinicznie istotne w leczeniu zakażeń ośrodkowego układu nerwowego.⁶

Flukonazol charakteryzuje się znaczącą kumulacją w strukturach skóry, osiągając tam stężenia przekraczające stężenia w osoczu. Lek kumuluje się w warstwie rogowej, naskórku, skórze właściwej oraz gruczołach potowych. Szczególnie istotna jest wysoka koncentracja w warstwie rogowej:⁷

• Przy dawce 50 mg/dobę, po 12 dniach terapii stężenie flukonazolu wynosi 73 μg/g
• 7 dni po zakończeniu terapii stężenie nadal utrzymuje się na poziomie 5,8 μg/g
• Przy dawce 150 mg raz na tydzień, stężenie w warstwie rogowej 7. dnia wynosi 23,4 μg/g
• 7 dni po drugiej dawce leku stężenie nadal utrzymuje się na poziomie 7,1 μg/g

⁸

Flukonazol wykazuje również dobrą penetrację do paznokci. Po czterech miesiącach podawania w dawce 150 mg raz na tydzień stężenie leku w paznokciach wynosi 4,05 μg/g w zdrowych paznokciach i 1,8 μg/g w paznokciach zmienionych chorobowo. Co istotne, lek można wykryć w próbkach paznokci jeszcze przez 6 miesięcy po zakończeniu terapii, co tłumaczy skuteczność terapii pulsacyjnej w leczeniu grzybic paznokci.⁹

Metabolizm

Flukonazol podlega metabolizmowi jedynie w niewielkim stopniu. Badania z użyciem znakowanej radioaktywnie substancji wykazały, że tylko 11% flukonazolu jest wydalane z moczem w postaci zmienionej metabolicznie.¹⁰

Istotną cechą farmakologiczną flukonazolu jest jego zdolność do selektywnego hamowania izoenzymów cytochromu P450. Lek jest wybiórczym inhibitorem izoenzymów CYP2C9, CYP3A4 oraz CYP2C19, co ma znaczenie kliniczne ze względu na potencjalne interakcje z innymi lekami metabolizowanymi przez te izoenzymy.¹¹

Eliminacja

Okres półtrwania flukonazolu w osoczu wynosi około 30 godzin, co umożliwia stosowanie leku raz na dobę. Główną drogą eliminacji są nerki – około 80% przyjętej dawki występuje w moczu w postaci niezmienionej. Klirens flukonazolu wykazuje proporcjonalność do klirensu kreatyniny, co wskazuje na konieczność modyfikacji dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹²

W osoczu nie stwierdza się obecności metabolitów flukonazolu, co potwierdza niewielki stopień metabolizmu leku.¹³

Długi okres półtrwania flukonazolu w fazie eliminacji stanowi farmakologiczne uzasadnienie dla stosowania pojedynczej dawki w kandydozie pochwy oraz schematów dawkowania raz na dobę lub raz na tydzień w innych wskazaniach klinicznych, co znacząco poprawia współpracę pacjenta w trakcie terapii.¹⁴

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR <20 ml/min) dochodzi do istotnego wydłużenia okresu półtrwania flukonazolu z 30 do 98 godzin. Ta znacząca zmiana parametrów farmakokinetycznych wymaga odpowiedniego zmniejszenia dawkowania leku w tej grupie pacjentów.¹⁵

Flukonazol może być usuwany z organizmu podczas procedur nerkozastępczych. Podczas 3-godzinnej sesji hemodializy około 50% flukonazolu ulega usunięciu z krwi. W mniejszym stopniu lek jest eliminowany podczas dializy otrzewnowej.¹⁶

Farmakokinetyka u dzieci

Dane farmakokinetyczne dotyczące stosowania flukonazolu u dzieci pochodzą z 5 badań (2 badania z pojedynczą dawką, 2 badania z dawkami wielokrotnymi, jedno badanie dotyczące wcześniaków) oraz z badania, w którym lek stosowano ze względów humanitarnych (ang. compassionate use study).¹⁷

U dzieci w wieku od 9 miesięcy do 15 lat po podaniu flukonazolu w dawce 2–8 mg/kg masy ciała obserwowano pole pod krzywą (AUC) wynoszące około 38 μg·h/ml przy dawkach jednostkowych 1 mg/kg mc. Średni okres półtrwania flukonazolu w fazie eliminacji z osocza wynosił od 15 do 18 godzin, a objętość dystrybucji po wielokrotnym podawaniu osiągała w przybliżeniu 880 ml/kg mc.¹⁸

Nieco dłuższy okres półtrwania flukonazolu w osoczu w fazie eliminacji, wynoszący około 24 godzin, obserwowano po podaniu pojedynczej dawki leku. U dzieci w wieku od 11 dni do 11 miesięcy po podaniu pojedynczej dawki 3 mg/kg mc. dożylnie odnotowano porównywalne wartości okresu półtrwania. Objętość dystrybucji w tej grupie wiekowej wynosiła około 950 ml/kg mc.¹⁹

Farmakokinetyka u wcześniaków

Doświadczenie dotyczące stosowania flukonazolu u noworodków jest ograniczone i pochodzi głównie z badań farmakokinetycznych u wcześniaków. Parametry farmakokinetyczne oceniano u 12 wcześniaków urodzonych średnio po około 28 tygodniach ciąży, ze średnią urodzeniową masą ciała 0,9 kg (zakres 0,75–1,1 kg). Pierwszą dawkę leku podawano średnio w 24 godzinie życia (zakres 9–36 godzin).²⁰

Siedmiu pacjentów ukończyło badanie, w którym maksymalna łączna dawka flukonazolu obejmowała pięć infuzji dożylnych po 6 mg/kg mc., podawanych co 72 godziny. Obserwowano następujące parametry farmakokinetyczne:²¹

²²

Przedstawione dane wykazują, że u wcześniaków okres półtrwania flukonazolu jest znacząco dłuższy niż u starszych dzieci i dorosłych oraz ulega skróceniu w miarę dojrzewania funkcji organizmu. Jednocześnie obserwuje się wzrost objętości dystrybucji wraz z wiekiem, co odzwierciedla zmiany w gospodarce wodnej organizmu.

Farmakokinetyka u pacjentów w podeszłym wieku

W badaniu farmakokinetycznym przeprowadzonym u 22 osób w wieku 65 lat i starszych, otrzymujących pojedynczą dawkę 50 mg flukonazolu doustnie (z czego 10 pacjentów otrzymywało jednocześnie leki moczopędne), wykazano istotne zmiany parametrów farmakokinetycznych w porównaniu z młodymi osobami.²³

Maksymalne stężenie flukonazolu (Cmax) wyniosło 1,54 μg/ml i wystąpiło po upływie 1,3 godziny od podania dawki. Średnie wartości AUC wyniosły 76,4±20,3 μg·h/ml, a średni okres półtrwania był wydłużony do 46,2 godziny. Te parametry farmakokinetyczne są wyraźnie większe od analogicznych wartości obserwowanych u młodych ochotników płci męskiej. Co istotne, jednoczesne podawanie leków moczopędnych nie miało istotnego wpływu na wartości AUC ani Cmax.²⁴

U osób w podeszłym wieku zaobserwowano istotne zmiany następujących parametrów w porównaniu z osobami młodymi:²⁵

• Mniejszy klirens kreatyniny (74 ml/min)
• Mniejszy odsetek leku wydalanego wraz z moczem w postaci niezmienionej (0–24 h, 22%)
• Mniejszy klirens flukonazolu (0,124 ml/min/kg mc.)

Analiza zależności między okresem półtrwania flukonazolu w fazie eliminacji a klirensem kreatyniny u 21 z 22 badanych pacjentów z różnego stopnia niewydolnością nerek wykazała, że wartości te mieściły się w 95% przedziale ufności dla osób z prawidłową czynnością nerek. Wyniki te potwierdzają hipotezę, że obserwowane u osób starszych zmiany w farmakokinetyce flukonazolu (wydłużenie okresu półtrwania, zwiększenie AUC) wynikają przede wszystkim z fizjologicznego pogorszenia czynności nerek typowego dla procesu starzenia.²⁶