Właściwości farmakokinetyczne
Fluconazole Hasco 5 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne flukonazolu

Flukonazol wykazuje zbliżone właściwości farmakokinetyczne po podaniu doustnym i dożylnym, co stanowi istotną zaletę kliniczną przy przechodzeniu z jednej drogi podania na drugą. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę farmakokinetyczną flukonazolu z uwzględnieniem różnych grup pacjentów.¹

Wchłanianie

Flukonazol po podaniu doustnym charakteryzuje się doskonałą biodostępnością, osiągając około 90% wartości stężeń występujących po podaniu dożylnym. Na uwagę zasługuje fakt, że jednoczesne spożycie pokarmu nie wpływa na proces wchłaniania leku, co jest istotne z punktu widzenia komfortu pacjenta i przestrzegania zaleceń terapeutycznych. Maksymalne stężenie w osoczu po podaniu na czczo osiągane jest stosunkowo szybko, bo pomiędzy 0,5 a 1,5 godziny od przyjęcia leku. Ważną cechą farmakokinetyki flukonazolu jest proporcjonalność stężeń w osoczu do zastosowanej dawki, co umożliwia dokładne przewidywanie ekspozycji na lek.²

Przy wielokrotnym podawaniu pojedynczej dawki dobowej stężenie odpowiadające 90% stężenia stanu stacjonarnego jest osiągane po 4-5 dniach. Istnieje możliwość skrócenia tego czasu poprzez zastosowanie dawki nasycającej (podwójnej dawki dobowej) w pierwszej dobie leczenia, co pozwala na osiągnięcie 90% stężenia stanu stacjonarnego już w drugim dniu terapii. Jest to szczególnie istotne w przypadkach wymagających szybkiego osiągnięcia skutecznych stężeń terapeutycznych.³

Dystrybucja

Pozorna objętość dystrybucji flukonazolu odpowiada w przybliżeniu całkowitej objętości wody w organizmie, co wskazuje na dobre przenikanie leku do tkanek i płynów ustrojowych. Lek w niewielkim stopniu wiąże się z białkami osocza (11-12%), co minimalizuje ryzyko interakcji z innymi lekami na poziomie wypierania z wiązań białkowych.⁴

Flukonazol wykazuje doskonałą penetrację do różnych płynów ustrojowych. Stężenia w ślinie i plwocinie są porównywalne ze stężeniami w osoczu. Szczególnie ważna z klinicznego punktu widzenia jest dobra penetracja leku do płynu mózgowo-rdzeniowego, gdzie u pacjentów z grzybiczym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych stężenia flukonazolu osiągają około 80% wartości stężeń w osoczu.⁵

Na szczególną uwagę zasługuje penetracja flukonazolu do tkanek skórnych i jej przydatków. W skórze osiągane są stężenia przekraczające stężenia w surowicy, zwłaszcza w warstwie rogowej, naskórku, skórze właściwej oraz gruczołach potowych. Flukonazol ulega kumulacji w warstwie rogowej, gdzie stężenie po 12 dniach stosowania dawki 50 mg na dobę wynosi 73 μg/g, a 7 dni po zakończeniu terapii utrzymuje się jeszcze na poziomie 5,8 μg/g. Przy schemacie dawkowania 150 mg raz na tydzień, stężenie flukonazolu w warstwie rogowej 7. dnia wynosiło 23,4 μg/g, a 7 dni po drugiej dawce nadal utrzymywało się na poziomie 7,1 μg/g.⁶

Flukonazol przenika również do paznokci, gdzie po czterech miesiącach podawania dawki 150 mg raz na tydzień stężenie wynosiło 4,05 μg/g w zdrowych i 1,8 μg/g w chorych paznokciach. Co istotne, lek można było wykryć w próbkach paznokci jeszcze 6 miesięcy po zakończeniu terapii, co uzasadnia stosowanie schematów pulsacyjnych w leczeniu grzybic paznokci.⁷

Metabolizm

Flukonazol podlega jedynie niewielkiemu metabolizmowi w organizmie. Badania z zastosowaniem znakowanej radioaktywnie substancji wykazały, że zaledwie 11% flukonazolu wydalane jest z moczem w postaci zmienionej. Lek jest wybiórczym inhibitorem izoenzymów CYP2C9 oraz CYP3A4, a także inhibitorem izoenzymu CYP2C19, co należy uwzględnić przy analizie potencjalnych interakcji lekowych.⁸

Wydalanie

Okres półtrwania flukonazolu w osoczu wynosi około 30 godzin, co umożliwia stosowanie wygodnych schematów dawkowania. Lek jest wydalany głównie przez nerki, przy czym około 80% przyjętej dawki występuje w moczu w postaci niezmienionej. Klirens flukonazolu wykazuje proporcjonalność do klirensu kreatyniny, co ma istotne znaczenie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. W krwi krążącej nie stwierdzono obecności metabolitów flukonazolu.⁹

Długi okres półtrwania flukonazolu w fazie eliminacji z osocza uzasadnia stosowanie pojedynczej dawki w kandydozie pochwy oraz podawanie jednej dawki leku na dobę lub na tydzień w innych wskazaniach, co zwiększa compliance pacjenta i skuteczność terapii.¹⁰

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR <20 mL/min) obserwuje się znaczące wydłużenie okresu półtrwania flukonazolu z 30 do 98 godzin. W konsekwencji u tych pacjentów konieczne jest dostosowanie dawkowania. Flukonazol można usunąć za pomocą hemodializy, gdzie w trakcie 3-godzinnej sesji eliminacji ulega około 50% flukonazolu z krwi. W mniejszym stopniu lek jest usuwany podczas dializy otrzewnowej.¹¹

Farmakokinetyka u dzieci

Dane farmakokinetyczne dotyczące stosowania flukonazolu u dzieci pochodzą z 5 badań (2 badania z pojedynczą dawką, 2 badania z dawkami wielokrotnymi, 1 badanie dotyczące wcześniaków) oraz z badania obejmującego pacjentów, u których lek stosowano ze względów humanitarnych. Dane z jednego z badań nie podlegały interpretacji z powodu zmiany postaci leku w trakcie badania.¹²

U dzieci w wieku od 9 miesięcy do 15 lat, po podaniu flukonazolu w dawce 2-8 mg/kg masy ciała obserwowano pole pod krzywą (AUC) około 38 μg·h/mL podczas podawania w dawkach jednostkowych 1 mg/kg mc. Średni okres półtrwania flukonazolu w fazie eliminacji z osocza wynosił od 15 do 18 godzin. Objętość dystrybucji po wielokrotnym podawaniu oszacowano na około 880 mL/kg mc. Nieco dłuższy okres półtrwania flukonazolu w osoczu w fazie eliminacji – około 24 godzin – obserwowano po podaniu pojedynczej dawki.¹³

U dzieci w wieku od 11 dni do 11 miesięcy, po podaniu pojedynczej dawki 3 mg/kg mc. dożylnie, obserwowano porównywalne wartości okresu półtrwania flukonazolu w osoczu w fazie eliminacji. Objętość dystrybucji w tej grupie wiekowej wynosiła około 950 mL/kg mc.¹⁴

Doświadczenie dotyczące stosowania flukonazolu u noworodków jest ograniczone do badań farmakokinetycznych u wcześniaków. Średni wiek 12 wcześniaków urodzonych średnio po około 28 tygodniach ciąży w chwili podania pierwszej dawki wynosił 24 godziny (zakres 9-36 godzin), a średnia urodzeniowa masa ciała 0,9 kg (zakres 0,75-1,1 kg). Badanie ukończyło siedmiu pacjentów; maksymalna łączna dawka flukonazolu obejmowała pięć infuzji dożylnych po 6 mg/kg mc., podawanych co 72 godziny.¹⁵

U wcześniaków średni okres półtrwania flukonazolu wynosił 74 godziny (zakres 44-185) w dniu 1. i z czasem zmniejszał się do 53 godzin (zakres 30-131) w dniu 7. i 47 godzin (zakres 27-68) w dniu 13. Pole pod krzywą wynosiło 271 μg·h/mL (zakres 173-385) w dniu 1., zwiększało się średnio do 490 μg·h/mL (zakres 292-734) w dniu 7. i zmniejszało ponownie do 360 μg·h/mL (zakres 167-566) w dniu 13. Objętość dystrybucji wynosiła 1183 mL/kg (zakres 1070-1470) w dniu 1. i z czasem zwiększała się średnio do 1184 mL/kg (zakres 510-2130) w dniu 7. i do 1328 mL/kg (zakres 1040-1680) w dniu 13.¹⁶

Farmakokinetyka u pacjentów w podeszłym wieku

W badaniu farmakokinetycznym obejmującym 22 osoby w wieku 65 lat i starszych, otrzymujących pojedynczą doustną dawkę 50 mg flukonazolu, odnotowano odmienne parametry farmakokinetyczne w porównaniu z młodymi ochotnikami. Stężenie Cmax wyniosło 1,54 μg/mL po upływie 1,3 godziny od podania dawki. Średnie wartości AUC wyniosły 76,4±20,3 μg·h/mL, a średni okres półtrwania 46,2 godziny. Dziesięciu z badanych pacjentów otrzymywało jednocześnie leki moczopędne, jednak ich stosowanie nie wpływało istotnie na wartości AUC ani Cmax.¹⁷

U osób w podeszłym wieku obserwowano mniejsze niż u młodych wartości klirensu kreatyniny (74 mL/min), odsetka leku wydalanego wraz z moczem w postaci niezmienionej (0-24 h, 22%) oraz klirensu flukonazolu (0,124 mL/min/kg mc.). Zmiany farmakokinetyki flukonazolu u osób w podeszłym wieku wynikają prawdopodobnie z osłabionej czynności nerek, charakterystycznej dla tej grupy pacjentów, co może wymagać odpowiedniego dostosowania dawkowania.¹⁸

Parametry farmakokinetyczne flukonazolu w różnych grupach pacjentów