Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Flukonazol, jako silny inhibitor izoenzymu CYP2C9 cytochromu P450, umiarkowany inhibitor izoenzymu CYP3A4 oraz inhibitor izoenzymu CYP2C19, może wchodzić w istotne klinicznie interakcje z wieloma lekami. Hamowanie aktywności enzymów przez flukonazol utrzymuje się przez 4-5 dni po odstawieniu leku, ze względu na jego długi okres półtrwania.¹

Leki, których jednoczesne stosowanie z flukonazolem jest przeciwwskazane

Jednoczesne stosowanie flukonazolu jest przeciwwskazane z następującymi lekami ze względu na ryzyko poważnych zaburzeń kardiologicznych:²

• Cyzapryd – jednoczesne stosowanie powoduje wzrost stężenia cyzaprydu w osoczu oraz wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG³
• Terfenadyna – w dawkach 400 mg lub większych flukonazol znacząco zwiększa stężenie terfenadyny w surowicy, co może prowadzić do zaburzeń rytmu serca⁴
• Astemizol – zmniejszenie klirensu astemizolu zwiększa ryzyko wydłużenia odstępu QT i wystąpienia torsade de pointes⁵
• Pimozyd – flukonazol hamuje metabolizm pimozydu, co może prowadzić do zwiększenia stężenia pimozydu w osoczu i wydłużenia odstępu QT⁶
• Chinidyna – flukonazol może hamować metabolizm chinidyny, która jest związana z wydłużeniem odstępu QT i wystąpieniem torsade de pointes⁷
• Erytromycyna – jednoczesne stosowanie z flukonazolem zwiększa ryzyko kardiotoksyczności mogącej prowadzić do nagłej śmierci sercowej⁸

Leki, których jednoczesne stosowanie z flukonazolem nie jest zalecane

Halofantryna – flukonazol może zwiększać stężenie halofantryny w osoczu poprzez hamowanie CYP3A4, co zwiększa ryzyko kardiotoksyczności i nagłej śmierci sercowej.⁹

Leki, których jednoczesne stosowanie z flukonazolem wymaga zachowania środków ostrożności

Wpływ innych leków na flukonazol

Ryfampicyna – powoduje zmniejszenie AUC flukonazolu o 25% i skrócenie okresu półtrwania o 20%. U pacjentów przyjmujących jednocześnie ryfampicynę może być konieczne zwiększenie dawki flukonazolu.¹⁰

Wpływ flukonazolu na inne leki

• Alfentanyl – jednoczesne stosowanie flukonazolu (400 mg) z alfentanylem zwiększa AUC10 alfentanylu 2-krotnie, co może wymagać modyfikacji dawki alfentanylu.¹¹
• Amitryptylina, nortryptylina – flukonazol nasila działanie tych leków, co może wymagać modyfikacji ich dawkowania.¹²
• Amfoterycyna B – badania wykazały różne efekty interakcji w zależności od typu zakażenia: niewielkie addycyjne działanie przeciwgrzybicze przy zakażeniu C. albicans, brak interakcji przy zakażeniu Cryptococcus neoformans oraz antagonizm przy zakażeniu A. fumigatus.¹³
• Leki przeciwzakrzepowe – jednoczesne stosowanie z warfaryną może powodować wydłużenie czasu protrombinowego (nawet 2-krotnie) i zwiększenie ryzyka krwawień. Konieczne jest regularne monitorowanie czasu protrombinowego oraz ewentualna modyfikacja dawki warfaryny.¹⁴
• Benzodiazepiny krótko działające (midazolam, triazolam) – flukonazol zwiększa stężenie benzodiazepin w osoczu oraz ich działanie psychomotoryczne. Midazolam podawany z flukonazolem miał 3,7 razy większe AUC i 2,2 razy dłuższy okres półtrwania, a triazolam odpowiednio 4,4 i 2,3 razy. Przy jednoczesnym stosowaniu zaleca się zmniejszenie dawek benzodiazepin.¹⁵
• Karbamazepina – flukonazol hamuje metabolizm karbamazepiny powodując zwiększenie jej stężenia w surowicy o 30%, co może prowadzić do toksyczności. Konieczne może być dostosowanie dawki karbamazepiny.¹⁶
• Antagoniści wapnia (nifedypina, izradypina, amlodypina, werapamil, felodypina) – flukonazol może zwiększać ogólnoustrojowe narażenie na działanie tych leków poprzez hamowanie CYP3A4, co wymaga częstego monitorowania pacjenta pod kątem działań niepożądanych.¹⁷
• Celekoksyb – flukonazol (200 mg na dobę) zwiększa Cmax i AUC celekoksybu odpowiednio o 68% i 134%, co może wymagać zmniejszenia dawki celekoksybu o połowę.¹⁸
• Cyklofosfamid – jednoczesne leczenie powoduje zwiększenie stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy, co wymaga szczególnej uwagi i monitorowania tych parametrów.¹⁹
• Fentanyl – flukonazol znacząco opóźnia eliminację fentanylu, co może prowadzić do depresji oddechowej. Konieczne jest ścisłe monitorowanie pacjenta i ewentualna modyfikacja dawki fentanylu.²⁰
• Inhibitory reduktazy HMG-CoA (statyny) – jednoczesne stosowanie zwiększa ryzyko miopatii i rabdomiolizy, szczególnie w przypadku statyn metabolizowanych przez CYP3A4 (atorwastatyna, symwastatyna) lub CYP2C9 (fluwastatyna). Konieczne jest monitorowanie objawów miopatii i aktywności kinazy kreatynowej.²¹

Produkty immunosupresyjne

• Cyklosporyna – flukonazol w dawce 200 mg/dobę powoduje 1,8-krotne zwiększenie AUC cyklosporyny, co wymaga zmniejszenia jej dawki w zależności od stężenia.²²
• Ewerolimus – flukonazol może zwiększać stężenie ewerolimusu w osoczu poprzez hamowanie CYP3A4, chociaż nie przeprowadzono szczegółowych badań.²³
• Syrolimus – flukonazol zwiększa stężenie syrolimusu w osoczu poprzez hamowanie CYP3A4 i P-glikoproteiny. Dawkowanie syrolimusu należy dostosować w zależności od jego stężenia.²⁴
• Takrolimus – flukonazol może nawet 5-krotnie zwiększać stężenie takrolimusu podawanego doustnie, co wiąże się z ryzykiem nefrotoksyczności. Dawkowanie doustne takrolimusu należy zmniejszyć w zależności od jego stężenia.²⁵

Inne istotne interakcje

• Losartan – flukonazol hamuje metabolizm losartanu do jego czynnego metabolitu, co wymaga regularnej kontroli ciśnienia tętniczego krwi.²⁶
• Metadon – flukonazol może zwiększać stężenie metadonu w surowicy, co może wymagać modyfikacji jego dawki.²⁷
• Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) – flukonazol zwiększa stężenie NLPZ metabolizowanych przez CYP2C9 (flurbiprofen, ibuprofen, naproksen, lornoksykam, meloksykam, diklofenak). Wymaga to częstej kontroli działań niepożądanych i toksyczności NLPZ oraz ewentualnej modyfikacji ich dawkowania.²⁸
• Fenytoina – flukonazol hamuje metabolizm wątrobowy fenytoiny, zwiększając jej AUC24 o 75% i Cmin o 128%. Konieczne jest monitorowanie stężenia fenytoiny w surowicy, aby uniknąć jej toksycznego działania.²⁹
• Prednizon – odstawienie flukonazolu po długotrwałym leczeniu może powodować nasilenie aktywności CYP3A4 i zwiększony metabolizm prednizonu, co może prowadzić do niewydolności kory nadnerczy. Po odstawieniu flukonazolu należy dokładnie monitorować pacjentów pod kątem objawów niewydolności kory nadnerczy.³⁰
• Ryfabutyna – flukonazol zwiększa stężenie ryfabutyny w surowicy, zwiększając jej AUC nawet o 80%, co może prowadzić do zapalenia błony naczyniowej oka. Należy monitorować pacjentów pod kątem objawów toksyczności ryfabutyny.³¹
• Sakwinawir – flukonazol zwiększa AUC sakwinawiru o około 50% i Cmax o około 55% poprzez hamowanie metabolizmu wątrobowego i P-glikoproteiny. Może być konieczna modyfikacja dawkowania sakwinawiru.³²
• Pochodne sulfonylomocznika – flukonazol wydłuża okresy półtrwania pochodnych sulfonylomocznika (chlorpropamid, glibenklamid, glipizyd, tolbutamid). Zaleca się częste kontrolowanie stężenia glukozy we krwi i odpowiednie zmniejszenie dawki pochodnych sulfonylomocznika.³³
• Teofilina – flukonazol zmniejsza średni klirens osoczowy teofiliny o 18%. Pacjentów otrzymujących duże dawki teofiliny lub z podwyższonym ryzykiem jej toksyczności należy monitorować pod kątem objawów toksyczności teofiliny.³⁴
• Alkaloidy barwinka (winkrystyna, winblastyna) – flukonazol może zwiększać ich stężenie w osoczu, prowadząc do neurotoksyczności, prawdopodobnie poprzez hamowanie CYP3A4.³⁵
• Witamina A – odnotowano pojedynczy przypadek, gdy u pacjenta otrzymującego kwas all-trans-retinowy i flukonazol wystąpiły działania niepożądane dotyczące OUN w postaci guzów rzekomych mózgu, które ustąpiły po odstawieniu flukonazolu.³⁶
• Worykonazol – jednoczesne podawanie zwiększa Cmax i AUC worykonazolu o średnio 57% i 79%. Zaleca się monitorowanie działań niepożądanych związanych z worykonazolem, jeśli jest stosowany po flukonazolu.³⁷
• Zydowudyna – flukonazol zwiększa Cmax i AUC zydowudyny odpowiednio o 84% i 74% oraz wydłuża jej okres półtrwania o około 128%. Należy monitorować pacjenta pod kątem działań niepożądanych zydowudyny i rozważyć zmniejszenie jej dawki.³⁸
• Azytromycyna – nie zaobserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych między flukonazolem a azytromycyną.³⁹
• Doustne środki antykoncepcyjne – flukonazol w dawce 200 mg na dobę zwiększa AUC etynyloestradiolu i lewonorgestrelu odpowiednio o 40% i 24%, jednak nie wpływa na skuteczność złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych.⁴⁰

Interakcje flukonazolu z alkoholem

Chociaż bezpośrednie interakcje flukonazolu z alkoholem nie zostały szczegółowo opisane w dokumentacji produktu, należy uwzględnić następujące aspekty podczas jednoczesnego stosowania flukonazolu i alkoholu:

• Metabolizm wątrobowy – zarówno flukonazol jak i alkohol są metabolizowane w wątrobie, co może prowadzić do zwiększonego obciążenia tego narządu przy jednoczesnym stosowaniu.⁴¹
• Potencjalne działanie hepatotoksyczne – flukonazol może powodować uszkodzenie wątroby, a alkohol może nasilać to działanie.
• Zwiększenie działań niepożądanych – alkohol może nasilać działania niepożądane flukonazolu, szczególnie ze strony ośrodkowego układu nerwowego, takie jak zawroty głowy czy senność.
• Interakcje z innymi lekami – alkohol może modyfikować interakcje flukonazolu z innymi lekami, szczególnie z tymi, które oddziałują na układ nerwowy.

Ze względu na brak szczegółowych danych dotyczących bezpieczeństwa jednoczesnego stosowania flukonazolu i alkoholu, zaleca się zachowanie ostrożności i ograniczenie spożycia alkoholu podczas terapii flukonazolem, szczególnie u pacjentów ze schorzeniami wątroby lub przyjmujących inne leki wchodzące w interakcje z flukonazolem.

Tabela interakcji flukonazolu z innymi lekami