Właściwości farmakodynamiczne

Flukonazol, substancja czynna preparatu Fluconazole Hasco (5 mg/ml, syrop), należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwgrzybiczych do stosowania ogólnego, będąc pochodną triazolu, sklasyfikowaną pod kodem ATC: J02AC01. Właściwości farmakodynamiczne flukonazolu obejmują szereg mechanizmów działania, spektrum aktywności przeciwgrzybiczej oraz potencjalne mechanizmy oporności drobnoustrojów.¹

Mechanizm działania

Podstawowy mechanizm działania flukonazolu opiera się na hamowaniu zależnej od cytochromu P-450 demetylacji 14 alfa-lanosterolu, który stanowi kluczowe ogniwo w biosyntezie ergosterolu grzyba. Proces ten skutkuje nagromadzeniem 14 alfa-metylosteroli, co koreluje z następującą później utratą ergosterolu w błonie komórkowej grzybów, warunkując przeciwgrzybicze działanie substancji. Istotną cechą flukonazolu jest jego wysoka selektywność wobec cytochromów P450 występujących w komórkach grzybów, przy znacznie mniejszym powinowactwie do analogicznych struktur enzymatycznych w komórkach ssaków.²

Wpływ na układ hormonalny

Badania kliniczne wykazały, że flukonazol stosowany w dawce 50 mg/dobę przez okres 28 dni nie wpływa na stężenia testosteronu w osoczu u mężczyzn ani na poziom steroidów u kobiet w wieku rozrodczym. Co więcej, nawet wyższe dawki flukonazolu, wynoszące od 200 do 400 mg/dobę, nie wykazują klinicznie istotnego wpływu na stężenie endogennych steroidów, ani na odpowiedź hormonalną po stymulacji ACTH u zdrowych ochotników płci męskiej. Dodatkowo, badania interakcji z fenazonem potwierdziły, że zarówno podanie pojedynczej dawki, jak i wielokrotnych dawek 50 mg flukonazolu nie wpływa na metabolizm tego związku.³

Wrażliwość in vitro

W badaniach in vitro flukonazol wykazuje działanie przeciwgrzybicze wobec najczęściej występujących klinicznie szczepów z rodzaju Candida, w tym C. albicans, C. parapsilosis oraz C. tropicalis. Należy jednak podkreślić, że szczepy C. glabrata charakteryzują się zmniejszoną wrażliwością na działanie flukonazolu, natomiast C. krusei i C. auris są na tę substancję oporne. Spektrum działania flukonazolu obejmuje również aktywność przeciwgrzybiczą wobec Cryptococcus neoformans i Cr. gattii, a także endemicznych pleśni, takich jak Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum oraz Paracoccidioides brasiliensis.⁴

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne (PK/PD)

W toku badań prowadzonych na modelach zwierzęcych wykazano istotną korelację pomiędzy wartością MIC (minimalne stężenie hamujące) a skutecznością przeciwko grzybiczą wobec zakażeń wywołanych przez szczepy Candida spp. w warunkach eksperymentalnych. Badania kliniczne potwierdziły zależność liniową, wynoszącą niemal 1:1, między wartością AUC (pole pod krzywą stężenia w czasie) a dawką flukonazolu. Stwierdzono również bezpośrednią, choć nieokreśloną precyzyjnie, zależność między parametrem AUC a dawką oraz korzystną odpowiedzią kliniczną w kandydozie jamy ustnej, a w pewnym stopniu także w kandydemii. Zaobserwowano także, że prawdopodobieństwo wyzdrowienia jest mniejsze w przypadku zakażeń wywołanych przez szczepy charakteryzujące się dużą wartością MIC dla flukonazolu.⁵

Mechanizmy oporności

Grzyby z rodzaju Candida spp. wykształciły różnorodne mechanizmy oporności na przeciwgrzybicze pochodne azoli, w tym na flukonazol. Szczepy grzybów, które rozwinęły jeden lub więcej takich mechanizmów oporności, charakteryzują się wysokimi wartościami MIC flukonazolu, co bezpośrednio przekłada się na zmniejszoną skuteczność zarówno in vitro, jak i w warunkach klinicznych. Istotnym problemem klinicznym są przypadki ciężkich nadkażeń wywołanych przez gatunki z rodzaju Candida inne niż C. albicans, które często wykazują naturalnie zmniejszoną wrażliwość (jak C. glabrata) lub całkowitą oporność na flukonazol (na przykład C. krusei, C. auris). W takich sytuacjach konieczne może być zastosowanie alternatywnych metod leczenia przeciwgrzybiczego.⁶

Stężenia graniczne (zgodnie z EUCAST)

Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości Drobnoustrojów – Podkomitet ds. Oznaczania Wrażliwości na Leki Przeciwgrzybicze (EUCAST-AFST) określił stężenia graniczne flukonazolu dla szczepów Candida. Stężenia te opracowano na podstawie kompleksowej analizy danych farmakokinetyczno-farmakodynamicznych (PK/PD), wrażliwości in vitro oraz danych dotyczących klinicznej odpowiedzi na leczenie. Stężenia graniczne podzielono na niespecyficzne dla poszczególnych szczepów (określone głównie na podstawie danych PK/PD, niezależnie od rozkładu MIC) oraz na specyficzne dla szczepów najczęściej powodujących zakażenia grzybicze.⁷

Objaśnienia:

• S = Wrażliwe
• R = Oporne
• A = Stężenia graniczne niespecyficzne dla określonych szczepów, określone głównie na podstawie PK/PD oraz niezależne od rozkładu MIC. Stosowane są wyłącznie dla organizmów, dla których nie ustalono specyficznych stężeń granicznych MIC.
• — = Nie zaleca się przeprowadzania testów wrażliwości, ponieważ szczep nie jest istotnym celem terapii z użyciem tego produktu leczniczego.
• IE = Brak wystarczających danych potwierdzających, że szczep jest istotnym celem terapii z użyciem tego produktu leczniczego.

⁸