Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Fluconazole Hasco

Przedkliniczne badania nad bezpieczeństwem stosowania flukonazolu wykazały, że efekty występujące w badaniach nieklinicznych mają ograniczone znaczenie dla praktyki klinicznej. Należy podkreślić, że obserwacje te dotyczyły dawek powodujących narażenie znacząco przewyższające ekspozycję występującą u ludzi podczas terapii.¹

Potencjał rakotwórczy

W długoterminowych badaniach trwających 24 miesiące, flukonazol nie wykazał potencjału rakotwórczego u myszy i szczurów, którym podawano doustnie dawki wynoszące 2,5, 5 lub 10 mg/kg masy ciała na dobę. Warto zaznaczyć, że dawki te były około 2-7 razy wyższe niż dawki rekomendowane w terapii ludzi.²

Jedynym istotnym spostrzeżeniem było częstsze występowanie gruczolaków wątrobowokomórkowych u samców szczurów otrzymujących dawki 5 lub 10 mg/kg masy ciała na dobę.³

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Przeprowadzone badania wykazały, że flukonazol nie wpływał negatywnie na płodność zarówno samców, jak i samic szczurów. Podczas tych badań zwierzętom podawano:⁴

• doustnie dawki 5, 10 lub 20 mg/kg masy ciała na dobę
• pozajelitowo dawki 5, 25 lub 75 mg/kg masy ciała

Wpływ na rozwój płodu

Analizując wpływ flukonazolu na rozwój płodu, zaobserwowano zależność od dawki:⁵

• Dawki 5-10 mg/kg masy ciała – brak działania na płód
• Dawki 25-50 mg/kg masy ciała i wyższe – więcej rodzajów zmian anatomicznych u płodów, w tym:
  • dodatkowe żebra
  • poszerzenie układu kielichowo-miedniczkowego
  • opóźnienie procesu kostnienia

Przy zastosowaniu wysokich dawek w zakresie od 80 mg/kg do 320 mg/kg masy ciała zaobserwowano zwiększoną śmiertelność zarodków szczurzych. Ponadto wady u płodów obejmowały:⁶

• falistość żeber – zaburzenie prawidłowego rozwoju kształtu żeber
• rozszczep podniebienia – nieprawidłowe zamknięcie podniebienia podczas rozwoju płodowego
• nieprawidłowe kostnienie twarzoczaszki – zaburzenia procesu formowania się kości czaszki i twarzy

Wpływ na przebieg porodu

Badania wykazały, że flukonazol może wpływać na przebieg porodu. Zaobserwowano:⁷

• niewielkie opóźnienie rozpoczęcia porodu po doustnym zastosowaniu dawki 20 mg/kg masy ciała
• przedłużony poród u niektórych samic po dożylnym podaniu dawek 20 mg/kg lub 40 mg/kg masy ciała

Zaburzenia porodu występujące po podaniu flukonazolu w wymienionych dawkach prowadziły do niewielkiego zwiększenia liczby płodów martwych oraz zmniejszenia przeżywalności noworodków.⁸

Warto podkreślić, że obserwowany wpływ na poród jest zgodny ze specyficznymi dla gryzoni właściwościami farmakologicznymi flukonazolu podawanego w dużych dawkach, które powodują zmniejszenie stężenia estrogenów. Ten mechanizm jest gatunkowo specyficzny i takich zmian hormonalnych nie obserwowano u kobiet leczonych flukonazolem.⁹

Znaczenie kliniczne wyników badań przedklinicznych

Podsumowując, obserwowane w badaniach przedklinicznych efekty działania flukonazolu występowały przy dawkach znacznie przewyższających dawki stosowane w terapii u ludzi. Większość zaobserwowanych działań niepożądanych występowała przy dawkach wielokrotnie przekraczających dawki terapeutyczne, co zmniejsza ich znaczenie kliniczne w standardowej praktyce medycznej.¹⁰