Właściwości farmakokinetyczne fingolimodu

Właściwości farmakokinetyczne fingolimodu zostały określone na podstawie danych pochodzących od zdrowych dorosłych ochotników, dorosłych pacjentów po przeszczepieniu nerki oraz dorosłych pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Warto podkreślić, że farmakologicznie czynnym metabolitem odpowiedzialnym za skuteczność terapeutyczną jest fosforan fingolimodu.¹

Wchłanianie

Fingolimod charakteryzuje się powolnym wchłanianiem z przewodu pokarmowego, ze średnim czasem do osiągnięcia maksymalnego stężenia we krwi (tmax) wynoszącym 12-16 godzin. Lek wykazuje wysoką biodostępność, wynoszącą ≥85%. Obserwowana biodostępność bezwzględna po podaniu doustnym osiąga wartość 93% (95% przedział ufności: 79-111%). Należy zauważyć, że stężenia leku we krwi w stanie stacjonarnym są osiągane po 1-2 miesiącach regularnego dawkowania raz na dobę i są około 10-krotnie wyższe niż po podaniu dawki początkowej.²

Istotną informacją z punktu widzenia klinicznego jest brak wpływu pokarmu na wartość maksymalnego stężenia (Cmax) lub ekspozycję (AUC) na fingolimod. Spożycie posiłku powoduje jedynie nieznaczne obniżenie wartości Cmax fosforanu fingolimodu (o 34%), natomiast wartość AUC pozostaje niezmieniona. Z tego względu fingolimod można stosować niezależnie od posiłków.³

Dystrybucja

Charakterystyczną cechą farmakokinetyki fingolimodu jest jego znaczna dystrybucja w erytrocytach, z odsetkiem dystrybucji do komórek krwi wynoszącym 86%. W przypadku fosforanu fingolimodu obserwuje się mniejszy wychwyt przez komórki krwi, na poziomie <17%. Zarówno fingolimod, jak i jego aktywny metabolit w bardzo wysokim stopniu wiążą się z białkami osocza (>99%). Fingolimod charakteryzuje się dużą objętością dystrybucji, wynoszącą około 1200±260 litrów, co świadczy o jego wysokim powinowactwie do tkanek.⁴

Badania z wykorzystaniem znakowanego radioaktywnie analogu fingolimodu u zdrowych ochotników wykazały, że lek ten przenika przez barierę krew-mózg. W badaniu z udziałem pacjentów ze stwardnieniem rozsianym (13 mężczyzn) otrzymujących fingolimod w dawce 0,5 mg na dobę stwierdzono, że średnia ilość fingolimodu i jego aktywnego metabolitu w ejakulacie w stanie stacjonarnym była około 10 000 razy mniejsza niż podana doustna dawka.⁵

Metabolizm

Fingolimod podlega złożonej biotransformacji w organizmie człowieka. Pierwszym etapem jest odwracalna stereoselektywna fosforylacja, w wyniku której powstaje farmakologicznie czynny (S)-enancjomer fosforanu fingolimodu. Eliminacja fingolimodu zachodzi głównie poprzez proces oksydacyjnej biotransformacji katalizowanej przez izoenzym CYP4F2 oraz prawdopodobnie inne izoenzymy układu cytochromu P450. Proces ten przypomina mechanizm rozkładu kwasów tłuszczowych i prowadzi do powstania nieaktywnych metabolitów.⁶

W metabolizmie fingolimodu obserwowano również tworzenie farmakologicznie nieaktywnych, niepolarnych analogów ceramidowych. Główny enzym uczestniczący w przemianach metabolicznych fingolimodu został jedynie częściowo zidentyfikowany i może to być zarówno CYP4F2, jak i CYP3A4.⁷

Badania z użyciem fingolimodu znakowanego izotopem węgla ¹⁴C wykazały, że głównymi składnikami obecnymi we krwi po 34 dniach od jednokrotnego podania doustnego są: fingolimod (23% całkowitego AUC substancji znakowanych), fosforan fingolimodu (10%) oraz metabolity nieaktywne: kwas karboksylowy M3 (8%), ceramid M29 (9%) i ceramid M30 (7%).⁸

Wydalanie

Klirens fingolimodu z krwi wynosi 6,3±2,3 l/h, a średni końcowy okres półtrwania (t1/2) mieści się w zakresie 6-9 dni. Stężenia fingolimodu i fosforanu fingolimodu we krwi obniżają się jednocześnie w fazie terminalnej, dając podobne okresy półtrwania dla obu tych substancji.⁹

Po podaniu doustnym znacząca część dawki (około 81%) ulega powolnemu wydaleniu z moczem, jednak w postaci nieaktywnych metabolitów. Sam fingolimod oraz fosforan fingolimodu nie są wydalane z moczem w postaci niezmienionej. Są one natomiast obecne w kale, każdy w ilościach stanowiących mniej niż 2,5% dawki. Po 34 dniach od podania dawki, całkowite wydalenie wynosi 89%.¹⁰

Liniowość farmakokinetyki

Stężenia fingolimodu i fosforanu fingolimodu wykazują wzrost proporcjonalny do dawki po wielokrotnym podawaniu dawki 0,5 mg lub 1,25 mg raz na dobę, co potwierdza liniową farmakokinetykę leku w badanym zakresie dawek.¹¹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Płeć i pochodzenie etniczne

Parametry farmakokinetyczne fingolimodu i fosforanu fingolimodu nie wykazują istotnych różnic pomiędzy kobietami i mężczyznami oraz u pacjentów pochodzących z różnych grup etnicznych.¹²

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, niezależnie od stopnia nasilenia (od łagodnego do ciężkiego), nie obserwuje się zmian w farmakokinetyce fingolimodu i jego aktywnego metabolitu. Wynika to prawdopodobnie z faktu, że nerki nie uczestniczą bezpośrednio w eliminacji leku w postaci niezmienionej.¹³

Zaburzenia czynności wątroby

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na parametry farmakokinetyczne fingolimodu zależy od stopnia nasilenia niewydolności tego narządu. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje w zależności od klasyfikacji wg skali Childa-Pugha:

• Łagodne zaburzenia czynności wątroby (stopień A) – nie obserwowano zmian wartości Cmax fingolimodu, natomiast AUC wzrosło o 12%. Czas półtrwania w fazie eliminacji nie uległ zmianie.¹⁴
• Umiarkowane zaburzenia czynności wątroby (stopień B) – nie obserwowano zmian wartości Cmax fingolimodu, natomiast AUC wzrosło o 44%. Czas półtrwania w fazie eliminacji uległ wydłużeniu o około 50%.¹⁵
• Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (stopień C) – nie obserwowano zmian wartości Cmax fingolimodu, natomiast AUC wzrosło aż o 103%. Czas półtrwania w fazie eliminacji uległ wydłużeniu o około 50%. Dodatkowo Cmax fosforanu fingolimodu obniżyło się o 22%, podczas gdy AUC nie uległo znaczącym zmianom.¹⁶

Należy zaznaczyć, że farmakokinetyka fosforanu fingolimodu nie była oceniana u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁷

Ze względu na istotne zmiany w farmakokinetyce, fingolimod nie powinien być stosowany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg klasyfikacji Childa-Pugha). Należy zachować ostrożność podczas rozpoczynania leczenia fingolimodem u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁸

Osoby w podeszłym wieku

Doświadczenie kliniczne i dane farmakokinetyczne dotyczące pacjentów w wieku powyżej 65 lat są ograniczone. Z tego względu zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowania fingolimodu w tej grupie wiekowej.¹⁹

Dzieci i młodzież

U dzieci i młodzieży w wieku 10 lat i starszych stężenia fosforanu fingolimodu wzrastają w sposób proporcjonalny do dawki w zakresie od 0,25 mg do 0,5 mg. Istotną różnicą w farmakokinetyce leku w tej populacji jest niższe stężenie fosforanu fingolimodu w stanie stacjonarnym – o około 25% niższe u dzieci i młodzieży (w wieku 10 lat i starszych) otrzymujących dawkę 0,25 mg lub 0,5 mg fingolimodu raz na dobę w porównaniu do stężeń obserwowanych u dorosłych pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg na dobę.²⁰

Należy zauważyć, że brak jest danych farmakokinetycznych dla dzieci w wieku poniżej 10 lat.²¹