Właściwości farmakodynamiczne fingolimodu

Fingolimod Stada należy do grupy farmakoterapeutycznej leków immunosupresyjnych, a dokładniej selektywnych leków immunosupresyjnych (kod ATC: L04AA27). Jest to nowoczesny lek stosowany w terapii rzutowo-remisyjnej postaci stwardnienia rozsianego, wykazujący złożony mechanizm działania na poziomie molekularnym i komórkowym.¹

Mechanizm działania na poziomie molekularnym

Fingolimod funkcjonuje jako modulator receptora dla sfingozyno-1-fosforanu (S1P). Po podaniu doustnym ulega metabolizmowi przy udziale kinazy sfingozynowej, przekształcając się w aktywny metabolit – fosforan fingolimodu. Ta aktywna postać leku wykazuje wysokie powinowactwo do receptorów S1P, wiążąc się z nimi już w nanomolarnych stężeniach. Fosforan fingolimodu oddziałuje przede wszystkim na receptory S1P zlokalizowane na limfocytach, ale także przenika przez barierę krew-mózg, gdzie wiąże się z receptorami S1P obecnymi na komórkach nerwowych ośrodkowego układu nerwowego (OUN).²

Działając jako czynnościowy antagonista receptorów S1P na limfocytach, fosforan fingolimodu blokuje zdolność tych komórek do opuszczania węzłów chłonnych. W konsekwencji dochodzi do redystrybucji limfocytów, a nie ich deplecji (eliminacji). Badania eksperymentalne na modelach zwierzęcych wykazały, że ten mechanizm znacząco ogranicza przenikanie chorobotwórczych limfocytów (w tym prozapalnych limfocytów Th17) do ośrodkowego układu nerwowego, gdzie w warunkach chorobowych mogłyby one brać udział w procesach zapalnych i uszkodzeniu tkanki nerwowej.³

Warto również zaznaczyć, że badania na zwierzętach oraz doświadczenia in vitro sugerują dodatkowy mechanizm działania fingolimodu związany z bezpośrednią interakcją z receptorami S1P obecnymi na komórkach nerwowych, co może przyczyniać się do neuroprotekcyjnego działania leku.⁴

Efekty kliniczne i hematologiczne

Podanie pierwszej dawki 0,5 mg fingolimodu powoduje charakterystyczne obniżenie liczby limfocytów we krwi obwodowej. Efekt ten można zaobserwować już po 4-6 godzinach od przyjęcia leku, gdy liczba limfocytów spada do około 75% wartości wyjściowej. Kontynuacja codziennego stosowania fingolimodu prowadzi do dalszego obniżania liczby limfocytów w ciągu następnych dwóch tygodni, aż do osiągnięcia minimalnych wartości około 500 komórek/mikrolitr, co stanowi około 30% wartości wyjściowej. U 18% pacjentów przynajmniej raz odnotowano minimalną liczbę limfocytów poniżej 200 komórek/mikrolitr.⁵

Należy podkreślić, że fingolimod wpływa selektywnie na określone populacje limfocytów. Większość limfocytów T i B regularnie migruje przez narządy limfatyczne i to na te komórki działa fingolimod. Natomiast około 15-20% limfocytów T posiada fenotyp efektorowych komórek pamięci, które są istotne dla obwodowego nadzoru immunologicznego. Te komórki zazwyczaj nie krążą przez narządy limfatyczne, dlatego też fingolimod nie wpływa na ich funkcję, co pozwala na zachowanie podstawowych mechanizmów odporności.⁶

Po przerwaniu leczenia fingolimodem liczba limfocytów obwodowych zaczyna wzrastać już po kilku dniach, a do pełnej normalizacji dochodzi w ciągu 1-2 miesięcy. Oprócz wpływu na limfocyty, fingolimod powoduje także łagodne obniżenie liczby neutrofilów do około 80% wartości wyjściowej. Co istotne, lek nie wpływa na liczbę monocytów.⁷

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Rozpoczęcie leczenia fingolimodem wiąże się z przemijającym obniżeniem częstotliwości rytmu serca oraz zwolnieniem przewodnictwa przedsionkowo-komorowego. Maksymalne obniżenie częstotliwości rytmu serca obserwuje się w ciągu 6 godzin od podania pierwszej dawki, przy czym 70% ujemnego działania chronotropowego występuje już w pierwszym dniu terapii. W trakcie kontynuacji leczenia częstotliwość rytmu serca stopniowo wraca do wartości wyjściowych w ciągu miesiąca.⁸

Ujemne działanie chronotropowe fingolimodu można odwrócić podając pozajelitowo atropinę lub izoprenalinę. Wykazano również, że salmeterol w postaci wziewnej ma niewielkie dodatnie działanie chronotropowe. Podczas rozpoczynania leczenia fingolimodem wzrasta liczba przedwczesnych skurczów przedsionkowych, jednak nie zwiększa się częstość występowania migotania/trzepotania przedsionków lub komorowych zaburzeń rytmu czy ektopii.⁹

Co istotne, leczenie fingolimodem nie wpływa na pojemność minutową serca. Autonomiczne reakcje serca, w tym dzienne zmiany częstotliwości rytmu serca oraz reakcja na wysiłek, pozostają niezmienione.¹⁰

Badania mechanistyczne wykazały, że receptor S1P4 może częściowo przyczyniać się do efektu kardiologicznego, choć nie jest to główny receptor odpowiedzialny za redystrybucję limfocytów. Analizy in vitro przeprowadzone na preparatach z serc świnek morskich oraz na aorcie i tętnicy wieńcowej izolowanych od królików sugerują, że bradykardia może być wywołana głównie przez aktywację dokomórkowego prostowniczego kanału potasowego lub dokomórkowego prostowniczego kanału potasowego aktywowanego białkiem G (IKACh/GIRK). Z kolei zwężenie naczyń wydaje się występować przy udziale kinazy Rho i mechanizmu zależnego od wapnia.¹¹

Wpływ na układ oddechowy

Leczenie fingolimodem w standardowych dawkach terapeutycznych (0,5 mg lub 1,25 mg) przez okres do dwóch tygodni nie wiąże się z klinicznie istotnym wzrostem oporu dróg oddechowych mierzonego za pomocą FEV1 (natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej) i FEF 25-75 (natężonego przepływu wydechowego). Jednak podanie pojedynczej dawki fingolimodu ≥ 5 mg (co stanowi 10-krotność zalecanej dawki klinicznej) powoduje zależny od dawki wzrost oporu dróg oddechowych.¹²

Długotrwałe leczenie fingolimodem w dawkach 0,5 mg, 1,25 mg czy nawet 5 mg nie powoduje zaburzeń natlenowania ani desaturacji podczas wysiłku fizycznego. Nie stwierdzono również wzrostu reaktywności dróg oddechowych na metacholinę. U pacjentów leczonych fingolimodem zachowana jest prawidłowa odpowiedź rozkurczowa na podanie wziewnych beta-agonistów, co ma istotne znaczenie kliniczne.¹³

Skuteczność kliniczna fingolimodu

Badania kliniczne u dorosłych

Skuteczność kliniczna fingolimodu została potwierdzona w dwóch dużych badaniach klinicznych oceniających dawki 0,5 mg i 1,25 mg podawane raz na dobę dorosłym pacjentom z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego (RRMS). Do obu badań kwalifikowano pacjentów, u których wystąpiły co najmniej 2 rzuty w ciągu 2 lat lub co najmniej 1 rzut w ciągu ostatniego roku, a wynik w rozszerzonej skali niewydolności ruchowej (EDSS) mieścił się w zakresie od 0 do 5,5. Trzecie badanie w tej populacji pacjentów zostało ukończone już po rejestracji fingolimodu.¹⁴

Badanie FREEDOMS (D2301) było 2-letnim, randomizowanym badaniem III fazy kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby. W badaniu uczestniczyło 1272 pacjentów przydzielonych do trzech grup: 425 otrzymywało fingolimod w dawce 0,5 mg, 429 w dawce 1,25 mg, a 418 placebo. Mediana wieku uczestników wynosiła 37 lat, mediana czasu trwania choroby 6,7 lat, a mediana wyniku EDSS 2,0.¹⁵

Główne wyniki badania FREEDOMS przedstawiono w poniższej tabeli:

* p < 0,05, ** p < 0,001 w porównaniu z placebo
† Progresja niesprawności definiowana jako wzrost o 1 punkt wyniku EDSS potwierdzony po 3 miesiącach<sup data-drug="Fingolimod Stada" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Tabela 1 Badanie D2301 (FREEDOMS): główne wyniki – Kliniczne punkty końcowe: Roczny wskaźnik rzutów (pierwszorzędowy punkt końcowy) Fingolimod 0,5 mg 0,18 ** Placebo 0,40; Odsetek pacjentów bez rzutów po 24 miesiącach Fingolimod 0,5 mg 70% ** Placebo 46%; Odsetek pacjentów z postępem niesprawności potwierdzonym po 3 miesiącach Fingolimod 0,5 mg 17% Placebo 24%; Iloraz ryzyka (95% CI) 0,70 (0,52, 0,96) *; Punkty końcowe MRI: Mediana (średnia) liczby nowych lub powiększających się zmian w obrazach T2-zależnych w okresie 24 miesięcy Fingolimod 0,5 mg 0,0 (2,5) ** Placebo 5,0 (9,8); Mediana (średnia) liczby zmian ulegających wzmocnieniu po podaniu Gd w 24. miesiącu Fingolimod 0,5 mg 0,0 (0,2) ** Placebo 0,0 (1,1); Mediana (średnia) % zmiany w objętości mózgu w ciągu 24 miesięcy Fingolimod 0,5 mg -0,7 (-0,8) ** Placebo -1,0 (-1,3); † Progresja niesprawności definiowana jako wzrost o 1 punkt wyniku EDSS potwierdzony po 3 miesiącach; ** p < 0,001, * p 16

Pacjenci, którzy ukończyli 24-miesięczne badanie FREEDOMS, mieli możliwość uczestnictwa w badaniu przedłużonym (D2301E1) z zaślepieniem dawkowania. Do tego badania włączono 920 uczestników, z których 331 kontynuowało leczenie fingolimodem w dawce 0,5 mg, 289 kontynuowało leczenie w dawce 1,25 mg, 155 pacjentów zmieniło leczenie z placebo na fingolimod 0,5 mg, a 145 z placebo na fingolimod 1,25 mg. Po 12 miesiącach obserwacji (łącznie 36 miesięcy) w badaniu pozostawało 856 pacjentów (93%). W okresie od 24. do 36. miesiąca u pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg, którzy kontynuowali tę terapię, roczny wskaźnik rzutów (ARR) wyniósł 0,17 (w porównaniu do 0,21 w badaniu głównym). U pacjentów, którzy zmienili leczenie z placebo na fingolimod 0,5 mg, ARR wyniósł 0,22 (wobec 0,42 w czasie przyjmowania placebo w badaniu głównym).¹⁷

Badanie FREEDOMS 2 (D2309) było kolejnym 2-letnim randomizowanym badaniem III fazy kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby. Wzięło w nim udział 1083 pacjentów, z których 358 otrzymywało fingolimod w dawce 0,5 mg, 370 w dawce 1,25 mg, a 355 placebo. Mediany parametrów wyjściowych wynosiły: wiek 41 lat, czas trwania choroby 8,9 lat, wynik w skali EDSS 2,5.¹⁸

Główne wyniki badania FREEDOMS 2 przedstawiono w poniższej tabeli:

** p < 0,001 w porównaniu z placebo
† Progresja niesprawności definiowana jako wzrost o 1 punkt wyniku EDSS potwierdzony po 3 miesiącach<sup data-drug="Fingolimod Stada" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Tabela 2 Badanie D2301 (FREEDOMS 2): główne wyniki – Kliniczne punkty końcowe: Roczny wskaźnik rzutów (pierwszorzędowy punkt końcowy) Fingolimod 0,5 mg 0,21 ** Placebo 0,40; Odsetek pacjentów bez rzutów po 24 miesiącach Fingolimod 0,5 mg 71,5% ** Placebo 52,7%; Odsetek pacjentów z postępem niesprawności potwierdzonym po 3 miesiącach Fingolimod 0,5 mg 25% Placebo 29%; Iloraz ryzyka (95% CI) 0,83 (0,61, 1,12); Punkty końcowe MRI: Mediana (średnia) liczby nowych lub powiększających się zmian w obrazach T2-zależnych w okresie 24 miesięcy Fingolimod 0,5 mg 0,0 (2,3) ** Placebo 4,0 (8,9); Mediana (średnia) liczby zmian ulegających wzmocnieniu po podaniu Gd w 24. miesiącu Fingolimod 0,5 mg 0,0 (0,4) ** Placebo 0,0 (1,2); Mediana (średnia) % zmiany w objętości mózgu w ciągu 24 miesięcy Fingolimod 0,5 mg -0,71 (-0,86) ** Placebo -1,02 (-1,28); † Progresja niesprawności definiowana jako wzrost o 1 punkt wyniku EDSS potwierdzony po 3 miesiącach; ** p 19

Badanie TRANSFORMS (D2302) było rocznym, randomizowanym badaniem III fazy kontrolowanym substancją czynną, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z podwójnym pozorem. W badaniu wzięło udział 1280 pacjentów, z których 429 otrzymywało fingolimod w dawce 0,5 mg, 420 w dawce 1,25 mg, a 431 interferon beta-1a (30 μg we wstrzyknięciu domięśniowym raz w tygodniu). Mediany wartości wyjściowych wynosiły: wiek 36 lat, czas trwania choroby 5,9 lat, wynik w skali EDSS 2,0.²⁰

Główne wyniki badania TRANSFORMS przedstawiono w poniższej tabeli:

* p < 0,05, ** p < 0,001 w porównaniu z interferonem beta-1a
† Progresja niesprawności definiowana jako wzrost o 1 punkt wyniku EDSS potwierdzony po 3 miesiącach<sup data-drug="Fingolimod Stada" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Tabela 3 Badanie D2302 (TRANSFORMS): główne wyniki – Kliniczne punkty końcowe: Roczny wskaźnik rzutów (pierwszorzędowy punkt końcowy) Fingolimod 0,5 mg 0,16 ** Interferon beta-1a, 30 µg 0,33; Odsetek pacjentów bez rzutów po 12 miesiącach Fingolimod 0,5 mg 83 % ** Interferon beta-1a, 30 µg 71%; Odsetek pacjentów z postępem niesprawności potwierdzonym po 3 miesiącach Fingolimod 0,5 mg 6% Interferon beta-1a, 30 µg 8%; Iloraz ryzyka (95% CI) 0,71 (0,42, 1,21); Punkty końcowe MRI: Mediana (średnia) liczby nowych lub powiększających się zmian w obrazach T2-zależnych w okresie 12 miesięcy Fingolimod 0,5 mg 0,0 (1,7) * Interferon beta-1a, 30 µg 1,0 (2,6); Mediana (średnia) liczby zmian ulegających wzmocnieniu po podaniu Gd w 12. miesiącu Fingolimod 0,5 mg 0,0 (0,2) ** Interferon beta-1a, 30 µg 0,0 (0,5); Mediana (średnia) % zmiany w objętości mózgu w ciągu 12 miesięcy Fingolimod 0,5 mg -0,2 (-0,3) ** Interferon beta-1a, 30 µg -0,4 (-0,5); † Progresja niesprawności definiowana jako wzrost o 1 punkt wyniku EDSS potwierdzony po 3 miesiącach; * p < 0,05, ** p 21

Pacjenci, którzy ukończyli 12-miesięczne badanie TRANSFORMS, mogli uczestniczyć w badaniu przedłużonym (D2301E1) z zaślepieniem dawkowania leku. Do tego badania włączono łącznie 1030 pacjentów, z których 356 kontynuowało leczenie fingolimodem w dawce 0,5 mg, 330 kontynuowało leczenie w dawce 1,25 mg, 167 pacjentów zmieniło leczenie z interferonu beta-1a na fingolimod 0,5 mg, a 174 z interferonu beta-1a na fingolimod 1,25 mg. Po 12 miesiącach (łącznie 24 miesiące) w badaniu pozostawało 882 pacjentów (86%). W okresie od 12. do 24. miesiąca u pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg, którzy kontynuowali tę terapię, roczny wskaźnik rzutów (ARR) wyniósł 0,20 (wobec 0,19 w badaniu głównym). U pacjentów, którzy zmienili leczenie z interferonu beta-1a na fingolimod 0,5 mg, ARR wyniósł 0,33 (w porównaniu do 0,48 podczas stosowania interferonu beta-1a w badaniu głównym).²²

Zbiorcza analiza wyników badań D2301 i D2302 wykazała statystycznie istotne obniżenie rocznego wskaźnika rzutów w porównaniu z leczeniem referencyjnym (placebo lub interferonem beta-1a) we wszystkich podgrupach zdefiniowanych względem płci, wieku, wcześniejszego leczenia stwardnienia rozsianego, aktywności choroby czy wyjściowego stopnia niesprawności. Podobną skuteczność zaobserwowano również w podgrupach pacjentów z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego o wysokiej aktywności choroby.²³

Badania kliniczne u dzieci i młodzieży

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania fingolimodu zostały również potwierdzone w populacji pediatrycznej z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego. Badanie D2311 (PARADIGMS) było podwójnie zaślepionym, podwójnie pozorowanym badaniem kontrolowanym aktywnym leczeniem, z elastycznym czasem trwania nieprzekraczającym 24 miesięcy, w którym uczestniczyło 215 pacjentów w wieku od 10 do <18 lat (107 otrzymywało fingolimod, 108 interferon beta-1a w dawce 30 μg we wstrzyknięciach domięśniowych raz w tygodniu).<sup data-drug="Fingolimod Stada" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania fingolimodu podawanego raz na dobę w dawkach 0,25 mg lub 0,5 mg (dobór dawki w oparciu o masę ciała i pomiar ekspozycji) zostały ustalone w populacji dzieci i młodzieży w wieku od 10 do <18 lat z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego. Badanie D2311 (PARADIGMS) było podwójnie zaślepionym, podwójnie pozorowanym badaniem kontrolowanym aktywnym leczeniem, o elastycznym czasie trwania nieprzekraczającym 24 miesięcy, w którym uczestniczyło 215 pacjentów w wieku od 10 do 24

Mediana wieku uczestników wynosiła 16 lat, mediana czasu trwania choroby 1,5 roku, a wynik w skali EDSS 1,5. Większość pacjentów (94,4%) była w fazie 2 lub wyższej w skali Tannera (oceniającej dojrzałość płciową), a 95,3% ważyło powyżej 40 kg. Spośród 215 uczestników, 180 (84%) ukończyło główną fazę badania – 99 (92,5%) w grupie fingolimodu oraz 81 (75%) w grupie interferonu beta-1a. ^{40 kg (95,3%). Łącznie 180 (84%) pacjentów przyjmujących lek badany ukończyło główną fazę badania (n=99 [92,5%] pacjentów leczonych fingolimodem, 81 [75%] pacjentów leczonych interferonem beta-1a).”>25}

Główne wyniki badania PARADIGMS przedstawiono w poniższej tabeli:

# Jeden pacjent losowo przydzielony do leczenia interferonem beta-1a we wstrzyknięciu domięśniowym nie był w stanie połknąć leku podwójnie pozorowanego i został wycofany z badania. Ten pacjent został wykluczony ze zbioru do pełnej analizy i z populacji do oceny bezpieczeństwa.
* p < 0,05, ** p < 0,001 w porównaniu z interferonem beta-1a<sup data-drug="Fingolimod Stada" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Tabela 4 Badanie D2311 (PARADIGMS): główne wyniki – Kliniczne punkty końcowe: Roczny wskaźnik rzutów (pierwszorzędowy punkt końcowy) Fingolimod 0,25 mg lub 0,5 mg n=107 0,122 ** Interferon beta-1a, 30 µg n=107 # 0,675; Odsetek pacjentów bez rzutów po 24 miesiącach Fingolimod 0,25 mg lub 0,5 mg 85,7 ** Interferon beta-1a, 30 µg 38,8; Punkty końcowe MRI: Roczny wskaźnik liczby nowych lub powiększających się zmian w obrazach T2-zależnych Skorygowana średnia Fingolimod 0,25 mg lub 0,5 mg n=106 4,393 ** Interferon beta-1a, 30 µg n=102 9,269; Liczba zmian w obrazach T1-zależnych ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu na jedno badanie, do miesiąca 24. Skorygowana średnia Fingolimod 0,25 mg lub 0,5 mg n=105 0,436 ** Interferon beta-1a, 30 µg n=95 1,282; Roczny wskaźnik atrofii mózgu od stanu wyjściowego do miesiąca 24. Średnia najmniejszych kwadratów Fingolimod 0,25 mg lub 0,5 mg n=96 -0,48 * Interferon beta-1a, 30 µg n=89 -0,80; # Jeden pacjent losowo przydzielony do leczenia interferonem beta-1a we wstrzyknięciu domięśniowym nie był w stanie połknąć leku podwójnie pozorowanego i został wycofany z badania. Ten pacjent został wykluczony ze zbioru do pełnej analizy i z populacji do oceny bezpieczeństwa.; * p < 0,05, ** p 26