Specjalne ostrzeżenia – Fingolimod Stada

Specjalne ostrzeżenia
Fingolimod Stada

Rozpoczęcie terapii fingolimodem wiąże się z przejściowym bradyarytmią i zwolnieniem przewodzenia przedsionkowo-komorowego, które pojawiają się w ciągu pierwszej godziny po podaniu leku, osiągają maksimum do 6 godzin i ustępują w kolejnych tygodniach. Monitorowanie pacjenta przez minimum 6 godzin po pierwszej dawce obejmuje pomiary ciśnienia tętniczego i częstości rytmu serca co godzinę oraz ciągłe EKG, z przedłużeniem obserwacji w przypadku częstotliwości rytmu serca <45 uderzeń/min u dorosłych, bloku AV II lub III stopnia, lub QTc ≥500 ms. Fingolimod jest przeciwwskazany u pacjentów z zatokowo-przedsionkowym blokiem serca, objawową bradykardią, znacznym wydłużeniem QTc (>470 ms u kobiet, >460 ms u dziewczynek, >450 ms u mężczyzn i chłopców) oraz niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym. Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów stosujących leki obniżające częstość rytmu serca, wymagając konsultacji kardiologicznej przed rozpoczęciem terapii.

Pobierz ChPL PDF Fingolimod Stada – Kapsułki twarde – 0,5 mg

Wskazania

Substancja czynna

fingolimod

Kategoria leku

Bradyarytmia jako konsekwencja stosowania fingolimodu

Rozpoczęcie leczenia fingolimodem wiąże się z przejściowym obniżeniem częstotliwości rytmu serca oraz możliwym zwolnieniem przewodzenia przedsionkowo-komorowego. Zjawisko to rozpoczyna się w ciągu pierwszej godziny po podaniu leku, osiągając maksimum w ciągu 6 godzin, po czym ustępuje stopniowo w kolejnych tygodniach terapii. W niektórych przypadkach mogą wystąpić pojedyncze, ustępujące samoistnie epizody całkowitego bloku przedsionkowo-komorowego. U większości pacjentów częstotliwość rytmu serca powraca do wartości wyjściowych w ciągu miesiąca, jednak u niektórych pacjentów normalizacja może trwać dłużej. Istotne jest, że zaburzenia przewodnictwa zazwyczaj są bezobjawowe i nie wymagają interwencji terapeutycznej.¹

Monitorowanie pacjenta po podaniu pierwszej dawki

Ze względu na potencjalne zaburzenia przewodnictwa, u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem należy przeprowadzić badanie EKG oraz pomiar ciśnienia tętniczego. Po podaniu pierwszej dawki konieczne jest monitorowanie pacjenta przez okres 6 godzin, co obejmuje:

Pomiary ciśnienia tętniczego i częstości rytmu serca co godzinę
Zalecane ciągłe monitorowanie EKG w czasie rzeczywistym
Obserwację pod kątem objawów bradyarytmii²

Przedłużone monitorowanie (co najmniej przez noc) jest wymagane w następujących sytuacjach:

Jeśli po 6 godzinach częstotliwość rytmu serca osiągnie minimalną wartość (sugerując, że maksymalny efekt farmakodynamiczny na serce może jeszcze nie wystąpić)
Gdy po 6 godzinach częstotliwość rytmu serca wynosi <45 uderzeń/min u dorosłych, <55 uderzeń/min u dzieci i młodzieży w wieku ≥12 lat lub <60 uderzeń/min u dzieci w wieku 10-<12 lat
W przypadku pojawienia się bloku przedsionkowo-komorowego drugiego lub wyższego stopnia
Jeśli odstęp QTc wynosi ≥500 ms
W przypadku wystąpienia bloku przedsionkowo-komorowego trzeciego stopnia w dowolnym momencie³

Monitorowanie przy wznowieniu leczenia

Takie samo monitorowanie jak przy pierwszej dawce należy zastosować również przy wznowieniu leczenia, jeśli przerwa w terapii wynosiła:

Co najmniej 1 dzień w ciągu pierwszych 2 tygodni leczenia
Ponad 7 dni w 3. i 4. tygodniu leczenia
Ponad 2 tygodnie po miesiącu leczenia⁴

Przeciwwskazania i środki ostrożności dotyczące układu sercowo-naczyniowego

Fingolimod jest przeciwwskazany u pacjentów z:

Zatokowo-przedsionkowym blokiem serca
Objawową bradykardią
Nawracającymi omdleniami lub zatrzymaniem krążenia w wywiadzie
Znacznym wydłużeniem odcinka QT (QTc >470 ms u kobiet, >460 ms u dziewczynek lub >450 ms u mężczyzn i chłopców)
Niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym
Ciężkimi postaciami bezdechu sennego⁶

Wpływ na odstęp QT

Fingolimod może powodować umiarkowane wydłużenie odstępu QT, przy czym nie wykazano wyraźnej zależności od dawki ani klinicznie istotnego wpływu na ten parametr w badaniach klinicznych. Należy jednak zachować ostrożność u pacjentów z czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT, takimi jak hipokaliemia czy wrodzone wydłużenie odstępu QT, oraz unikać jednoczesnego stosowania leków mogących wydłużać ten parametr.⁷

Działanie immunosupresyjne i ryzyko zakażeń

Fingolimod wykazuje działanie immunosupresyjne, które zwiększa podatność pacjentów na zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne. Główny mechanizm działania leku polega na zmniejszeniu liczby limfocytów obwodowych do 20-30% wartości wyjściowych poprzez ich sekwestrację w tkankach limfatycznych.⁸

Monitorowanie morfologii krwi

Przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem należy dysponować aktualnym (wykonanym w ciągu ostatnich 6 miesięcy) wynikiem badania pełnej morfologii krwi. Podczas leczenia zaleca się kontrolę morfologii:
- Po 3 miesiącach od rozpoczęcia terapii
- Następnie co najmniej raz w roku
- W przypadku wystąpienia objawów zakażenia
Jeśli bezwzględna liczba limfocytów spadnie poniżej 0,2 x 10⁹/l, leczenie należy przerwać do czasu normalizacji parametru.⁹

Szczepienia przed rozpoczęciem leczenia

Przed rozpoczęciem terapii fingolimodem należy ocenić status immunologiczny pacjenta względem wirusa ospy wietrznej i półpaśca (VZV). U pacjentów, którzy nie chorowali na ospę wietrzną i nie byli w pełni zaszczepieni, zaleca się wykonanie badania na obecność przeciwciał przeciwko VZV. Osobom seronegatywnym należy zaproponować pełny kurs szczepienia przeciwko ospie i rozpocząć leczenie fingolimodem 1 miesiąc po szczepieniu, aby umożliwić rozwój pełnej odporności.¹⁰

U dzieci i młodzieży zaleca się ukończenie wszystkich szczepień zgodnie z aktualnie obowiązującymi wytycznymi dotyczącymi immunizacji przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem.¹¹

Z uwagi na zwiększone ryzyko zakażeń HPV, należy rozważyć szczepienie przeciwko wirusowi brodawczaka ludzkiego przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem.¹²

Ryzyko zakażeń oportunistycznych

Podczas stosowania fingolimodu istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkich zakażeń oportunistycznych, w tym:
- Kryptokokowego zapalenia opon mózgowych – zgłaszano przypadki tego zakażenia, niekiedy śmiertelne, występujące po około 2-3 latach leczenia. U pacjentów z objawami sugerującymi kryptokokowe zapalenie opon mózgowych (np. ból głowy, zmiany psychiczne, splątanie, omamy lub zmiany osobowości) należy szybko przeprowadzić diagnostykę i w razie potwierdzenia zakażenia wstrzymać leczenie fingolimodem.¹³
- Postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) – zgłaszano przypadki PML podczas leczenia fingolimodem, występujące po około 2-3 latach monoterapii. Zmiany w badaniu MRI mogą być widoczne przed wystąpieniem objawów klinicznych. Przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem zaleca się wykonanie wyjściowego badania MRI (w ciągu ostatnich 3 miesięcy), a następnie regularne monitorowanie pacjentów. W przypadku podejrzenia PML należy wykonać badanie MRI i wstrzymać leczenie fingolimodem.¹⁴
- Zakażeń wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV) – w okresie po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano zakażenia HPV, w tym przypadki brodawczaka, dysplazji, brodawek i nowotworów złośliwych zależnych od HPV. Zaleca się wykonywanie badań przesiewowych w kierunku nowotworów złośliwych, w tym badania cytologicznego szyjki macicy, zgodnie ze standardami postępowania.¹⁵
W przypadku wystąpienia ciężkiego zakażenia należy rozważyć wstrzymanie terapii fingolimodem i przed jej wznowieniem dokonać oceny stosunku korzyści do ryzyka.¹⁶

Obrzęk plamki

Obrzęk plamki jest potencjalnym działaniem niepożądanym fingolimodu, występującym u około 0,5% pacjentów leczonych dawką 0,5 mg, głównie w pierwszych 3-4 miesiącach terapii. Z tego względu zaleca się wykonanie badania okulistycznego:
- Po 3-4 miesiącach od rozpoczęcia leczenia
- W przypadku zgłaszania przez pacjenta zaburzeń widzenia na dowolnym etapie terapii¹⁷
Osoby z cukrzycą oraz pacjenci z wywiadem zapalenia błony naczyniowej oka znajdują się w grupie podwyższonego ryzyka obrzęku plamki. U tych pacjentów zaleca się:
- Badanie okulistyczne przed rozpoczęciem leczenia
- Regularne kontrolne badania okulistyczne podczas terapii¹⁸
W przypadku wystąpienia obrzęku plamki zaleca się przerwanie leczenia fingolimodem. Decyzja o ewentualnym wznowieniu terapii po ustąpieniu obrzęku powinna opierać się na indywidualnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka.¹⁹

Wpływ na czynność wątroby

Podczas leczenia fingolimodem obserwuje się wzrost aktywności enzymów wątrobowych, szczególnie ALT, ale również GGT i AST. W badaniach klinicznych u 8% dorosłych pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg odnotowano co najmniej 3-krotny wzrost ALT powyżej górnej granicy normy (GGN), a u 1,8% pacjentów wzrost 5-krotny.²⁰

Monitorowanie czynności wątroby

Przed rozpoczęciem leczenia należy dysponować wynikami badań aktywności transaminaz i stężenia bilirubiny (wykonanymi w ciągu ostatnich 6 miesięcy). Podczas terapii zaleca się następujący harmonogram monitorowania czynności wątroby (przy braku objawów klinicznych):
- W 1., 3., 6., 9. i 12. miesiącu leczenia
- Następnie okresowo²¹
W przypadku wzrostu aktywności aminotransferaz wątrobowych powyżej 5-krotności GGN należy zwiększyć częstotliwość kontroli, wykonując dodatkowo badania stężenia bilirubiny i fosfatazy alkalicznej (ALP). Przy potwierdzeniu utrzymywania się wartości przekraczających 5-krotność GGN, leczenie fingolimodem należy przerwać.²²

Fingolimod jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkim uszkodzeniem wątroby (klasy C wg klasyfikacji Childa-Pugha) i należy zachować ostrożność u pacjentów z istotną chorobą wątroby w wywiadzie.²³

W przypadku wystąpienia objawów sugerujących zaburzenia czynności wątroby (nudności o niewyjaśnionej przyczynie, wymioty, ból brzucha, zmęczenie, brak apetytu, żółtaczka, ciemne zabarwienie moczu) należy skontrolować enzymy wątrobowe i przerwać leczenie, jeśli potwierdzi się istotne uszkodzenie wątroby.²⁴

Wpływ na ciśnienie tętnicze

Podczas leczenia fingolimodem obserwuje się niewielkie zwiększenie ciśnienia tętniczego – średnio o około 3 mmHg dla ciśnienia skurczowego i około 1 mmHg dla ciśnienia rozkurczowego. Wzrost ten pojawia się po około miesiącu leczenia i utrzymuje się podczas dalszej terapii. W badaniach klinicznych nadciśnienie jako zdarzenie niepożądane zgłaszano u 6,5% pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg, w porównaniu z 3,3% pacjentów otrzymujących placebo.²⁵

Należy regularnie kontrolować ciśnienie tętnicze podczas leczenia fingolimodem. Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym.²⁶

Wpływ na układ oddechowy

Fingolimod może powodować niewielkie, zależne od dawki obniżenie parametrów czynności płuc – wartości pierwszosekundowej natężonej objętości wydechowej (FEV1) oraz pojemności dyfuzyjnej dla tlenku węgla (DLCO). Zmiany te pojawiają się po miesiącu leczenia i następnie stabilizują się. Należy zachować ostrożność stosując fingolimod u pacjentów z ciężkimi chorobami układu oddechowego, włóknieniem płuc lub przewlekłą obturacyjną chorobą płuc.²⁷

Nowotwory złośliwe

Nowotwory złośliwe skóry

U pacjentów leczonych fingolimodem zgłaszano przypadki nowotworów skóry, w tym:
- Raka podstawnokomórkowego
- Czerniaka złośliwego
- Raka kolczystokomórkowego
- Mięsaka Kaposiego
- Raka z komórek Merkla²⁸
W związku z tym zaleca się:
- Ocenę skóry przed rozpoczęciem leczenia
- Regularne badania skóry co 6-12 miesięcy
- Skierowanie pacjenta do dermatologa w przypadku wykrycia podejrzanych zmian
- Poinformowanie pacjenta o konieczności ochrony przed ekspozycją na światło słoneczne
- Unikanie jednoczesnego stosowania fototerapii promieniowaniem UV-B lub fotochemioterapii PUVA²⁹
Chłoniaki

W badaniach klinicznych i po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki chłoniaków o różnorodnym charakterze, w tym:
- Chłoniaków nieziarniczych (głównie)
- Chłoniaków z limfocytów B i T
- Skórnych postaci chłoniaków z limfocytów T (ziarniniak grzybiasty)
- Chłoniaków związanych z wirusem Epsteina-Barr³⁰
U pacjentów z podejrzeniem chłoniaka należy zakończyć leczenie fingolimodem.³¹

Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES)

W badaniach klinicznych i po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki zespołu tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES) u pacjentów leczonych fingolimodem. Objawami PRES są:
- Silny ból głowy o nagłym początku
- Nudności i wymioty
- Zaburzenia stanu psychicznego
- Zaburzenia widzenia
- Napady drgawkowe³²
Objawy PRES są zazwyczaj odwracalne, jednak opóźnienie rozpoznania i leczenia może prowadzić do trwałych następstw neurologicznych, w tym udaru niedokrwiennego lub krwotoku mózgowego. W przypadku podejrzenia PRES należy przerwać leczenie fingolimodem.³³

Wpływ na kobiety w wieku rozrodczym

Ze względu na ryzyko dla płodu, fingolimod jest przeciwwskazany w czasie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznej antykoncepcji. Przed rozpoczęciem leczenia kobiety w wieku rozrodczym muszą:
- Zostać poinformowane o ryzyku dla płodu
- Uzyskać ujemny wynik testu ciążowego
- Stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas leczenia i przez 2 miesiące po jego zakończeniu³⁴
Przerwanie leczenia i efekt z odbicia

Po przerwaniu leczenia fingolimodem, lek jest eliminowany z organizmu w ciągu około 6 tygodni, a liczba limfocytów stopniowo wraca do normy w ciągu 1-2 miesięcy (choć u niektórych pacjentów pełna regeneracja może trwać znacznie dłużej).³⁵

Po przerwaniu leczenia fingolimodem u niektórych pacjentów obserwowano ciężkie zaostrzenie choroby (efekt z odbicia), występujące najczęściej w ciągu 12 tygodni, ale notowane również do 24 tygodni po zakończeniu terapii. Z tego powodu należy zachować ostrożność podczas przerywania leczenia i obserwować pacjentów pod kątem objawów pogorszenia.³⁶

Rozpoczynanie innych leków immunosupresyjnych wkrótce po przerwaniu leczenia fingolimodem może prowadzić do nakładania się działań na układ immunologiczny, dlatego należy zachować ostrożność przy zmianie terapii.³⁷

Zmiana z wcześniejszej terapii immunomodulującej

Zmieniając leczenie z innego leku modyfikującego przebieg choroby na fingolimod, należy uwzględnić:
- Po przerwaniu leczenia interferonem lub octanem glatirameru, terapię fingolimodem można rozpocząć bez okresu wypłukiwania.
- Po fumaranie dimetylu konieczny jest okres wypłukiwania, aż do normalizacji parametrów morfologii krwi.
- W przypadku natalizumabu, ze względu na długi okres półtrwania, eliminacja trwa 2-3 miesiące.
- Po teryflunomidzie zaleca się przyspieszenie eliminacji leku lub zachowanie okresu wypłukiwania trwającego co najmniej 3,5 miesiąca.
- Nie zaleca się rozpoczynania leczenia fingolimodem po alemtuzumabie ze względu na jego długotrwałe działanie immunosupresyjne.³⁸
Stosowanie u dzieci i młodzieży

Profil bezpieczeństwa fingolimodu u dzieci i młodzieży jest podobny jak u dorosłych, z uwzględnieniem pewnych specyficznych kwestii:
- W badaniu klinicznym przypadki napadów drgawkowych, lęku, obniżonego nastroju i depresji były zgłaszane częściej u dzieci i młodzieży leczonych fingolimodem w porównaniu z pacjentami leczonymi interferonem beta-1a.³⁹
- U dzieci i młodzieży odnotowano pojedyncze, łagodne wzrosty stężenia bilirubiny.⁴⁰
- Bardzo ograniczone dane dostępne są dla dzieci w wieku 10-12 lat, o masie ciała poniżej 40 kg lub w stadium <2 w skali Tannera.⁴¹
Kolejne rozdziały

Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.

Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.