Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania fingolimodu

Poniższe opracowanie przedstawia szczegółowe dane z badań przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania fingolimodu, substancji czynnej produktu leczniczego Fingolimod Stada (0,5 mg). Opisane wyniki opierają się na kompleksowych badaniach przeprowadzonych na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych, z uwzględnieniem wpływu na główne narządy docelowe, potencjału rakotwórczego, mutagennego, wpływu na płodność oraz rozwój płodu.¹

Profil bezpieczeństwa w badaniach na zwierzętach

Główne narządy docelowe

W trakcie badań przedklinicznych zidentyfikowano kilka głównych narządów docelowych dla fingolimodu:

• Układ limfatyczny – obserwowano limfopenię i zanik tkanki limfoidalnej
• Płuca – stwierdzono przyrost masy oraz hipertrofię mięśni gładkich na połączeniu oskrzelikowo-pęcherzykowym
• Serce – odnotowano ujemny efekt chronotropowy, wzrost ciśnienia tętniczego, zmiany okołonaczyniowe oraz zmiany zwyrodnieniowe mięśnia sercowego
• Naczynia krwionośne – waskulopatia obserwowana wyłącznie u szczurów po podaniu dawek 0,15 mg/kg m.c. i wyższych w badaniu trwającym 2 lata (około 4-krotność układowej ekspozycji AUC u ludzi po podaniu dawki 0,5 mg/dobę)²

Potencjał rakotwórczy

Ocenę potencjału rakotwórczego fingolimodu przeprowadzono w dwuletnich badaniach biologicznych na gryzoniach:

• U szczurów nie wykazano działania rakotwórczego po podaniu doustnym fingolimodu w dawkach do maksymalnej tolerowanej dawki 2,5 mg/kg m.c., odpowiadającej około 50-krotności wielkości układowej ekspozycji (AUC) u ludzi przy dawce terapeutycznej 0,5 mg³
• U myszy stwierdzono wzrost częstości występowania chłoniaków złośliwych po zastosowaniu dawek 0,25 mg/kg m.c. i wyższych, co odpowiada około 6-krotności wielkości układowej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu dawki 0,5 mg/dobę⁴

Potencjał mutagenny i klastogenny

W standardowych testach genotoksyczności fingolimod nie wykazywał potencjału mutagennego ani klastogennego. Jest to istotny aspekt bezpieczeństwa, wskazujący na brak zdolności substancji do indukcji mutacji genowych czy uszkodzeń struktury chromosomów.⁵

Wpływ na rozród i rozwój

Wpływ na płodność

Przeprowadzono szczegółowe badania oceniające wpływ fingolimodu na funkcje rozrodcze. Fingolimod nie wpływał na liczbę i ruchliwość plemników ani na płodność samców i samic szczura nawet w największej testowanej dawce 10 mg/kg m.c., która odpowiada około 150-krotności wielkości układowej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu dawki terapeutycznej 0,5 mg/dobę.⁶

Działanie teratogenne

Badania na zwierzętach wykazały potencjał teratogenny fingolimodu:

• U szczurów fingolimod wykazywał działanie teratogenne po podaniu dawek wynoszących 0,1 mg/kg m.c. lub wyższych. Ekspozycja na lek u szczurów po podaniu tej dawki była porównywalna z ekspozycją u pacjentów otrzymujących dawkę terapeutyczną 0,5 mg⁷
• Najczęstsze wady wrodzone trzewne u płodów szczurzych obejmowały przetrwały pień tętniczy i ubytek przegrody komorowej⁸
• U królików obserwowano:
  • Zwiększoną śmiertelność zarodka i płodu po podaniu dawek 1,5 mg/kg m.c. i wyższych
  • Obniżenie liczby żywych płodów oraz opóźnienia wzrostu płodów po podaniu dawki 5 mg/kg m.c.
  • Ekspozycja na lek u królików po podaniu tych dawek była podobna do ekspozycji u pacjentów
  • Pełna ocena działania teratogennego u królików nie była możliwa⁹

Wpływ na rozwój postnatalny

Badania wykazały pewien wpływ na rozwój potomstwa:

• U szczurów przeżycie miotu pokolenia F1 było zmniejszone we wczesnym okresie poporodowym przy zastosowaniu dawek niepowodujących działań toksycznych u matki
• Masa ciała, rozwój, zachowanie i płodność pokolenia F1 nie uległy zmianie pod wpływem leczenia fingolimodem¹⁰

Przenikanie przez barierę łożyskową i do mleka matki

Istotnym aspektem bezpieczeństwa jest zdolność fingolimodu do przenikania przez barierę łożyskową oraz do mleka matki:

• Fingolimod przenikał do mleka leczonych zwierząt w okresie laktacji w stężeniach od 2- do 3-krotnie wyższych od stężeń oznaczanych w osoczu matki¹¹
• Fingolimod i jego metabolity przenikały przez łożysko u ciężarnych samic królików¹²

Badania na młodych osobnikach zwierząt

Przeprowadzono również badania oceniające wpływ fingolimodu na młode organizmy. Wykazały one:

• Niewielki wpływ na odpowiedź neurobehawioralną
• Opóźnione dojrzewanie płciowe
• Osłabioną odpowiedź immunologiczną na powtarzane bodźcowanie hemocyjaniną (KLH – ang. keyhole limpet haemocyanin)¹³

Powyższe zmiany nie zostały uznane za istotne działania niepożądane. Ogólnie, efekty obserwowane u młodych osobników były porównywalne z działaniami fingolimodu u dorosłych osobników szczura, którym podawano podobne dawki, z następującymi wyjątkami:

• Zmiany w mineralnej gęstości kości obserwowane po podaniu dawek 1,5 mg/kg m.c. i większych
• Zaburzenia neurobehawioralne (osłabiona reakcja wzdrygnięcia na bodziec akustyczny) po podaniu dawek 1,5 mg/kg m.c. i większych
• Brak przerostu tkanki mięśniowej gładkiej w płucach młodych osobników szczura¹⁴

Znaczenie kliniczne danych przedklinicznych

Prezentowane dane przedkliniczne mają istotne znaczenie dla praktyki klinicznej, szczególnie w kontekście bezpieczeństwa stosowania fingolimodu w określonych populacjach pacjentów. Kluczowe obserwacje z badań na zwierzętach, takie jak działanie teratogenne, przenikanie do mleka matki oraz potencjalne działanie niepożądane na układ sercowo-naczyniowy, stanowią podstawę do szczególnej ostrożności przy stosowaniu leku u kobiet w wieku rozrodczym, kobiet karmiących piersią oraz pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego.

Obserwowany w badaniach przedklinicznych wpływ na układ limfatyczny jest spójny z mechanizmem działania fingolimodu jako modulatora receptora fosforanu sfingozyny-1 (S1P), który prowadzi do sekwestracji limfocytów w narządach limfatycznych.¹⁵