Działania niepożądane fingolimodu

Fingolimod jest lekiem stosowanym w leczeniu stwardnienia rozsianego, którego stosowanie wiąże się z możliwością wystąpienia szeregu działań niepożądanych. Niniejszy artykuł przedstawia szczegółowy opis profilu bezpieczeństwa fingolimodu w dawce 0,5 mg, uwzględniając dane z badań klinicznych D2301 (FREEDOMS) oraz D2309 (FREEDOMS II), jak również doświadczenia zgromadzone po wprowadzeniu leku do obrotu. Warto podkreślić, że prezentowane informacje dotyczą zarówno pacjentów dorosłych, jak i populacji pediatrycznej.¹

Częstotliwość występowania działań niepożądanych

W dokumentacji medycznej stosuje się następującą klasyfikację częstości występowania działań niepożądanych:<sup data-drug="Fingolimod Stada" data-section="Działania niepożądane" title="Częstość ich występowania przedstawiono według następującej konwencji: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (2

• Bardzo często: występuje u co najmniej 1 na 10 pacjentów (≥1/10)
• Często: występuje u co najmniej 1 na 100, ale mniej niż 1 na 10 pacjentów (≥1/100 do <1/10)
• Niezbyt często: występuje u co najmniej 1 na 1000, ale mniej niż 1 na 100 pacjentów (≥1/1000 do <1/100)
• Rzadko: występuje u co najmniej 1 na 10000, ale mniej niż 1 na 1000 pacjentów (≥1/10000 do <1/1000)
• Bardzo rzadko: występuje u mniej niż 1 na 10000 pacjentów (<1/10000)
• Częstość nieznana: nie może być określona na podstawie dostępnych danych

Szczegółowy przegląd działań niepożądanych

Szczegółowy opis wybranych działań niepożądanych

Zakażenia

Podczas terapii fingolimodem obserwuje się zwiększoną podatność na infekcje, co wynika z jego immunosupresyjnego działania. W badaniach klinicznych całkowita częstość zakażeń (65,1%) po podaniu dawki 0,5 mg była podobna jak po podaniu placebo, jednakże pacjenci leczeni fingolimodem częściej doświadczali zakażeń dolnych dróg oddechowych, głównie zapalenia oskrzeli, a także zakażeń herpeswirusami i zapalenia płuc.³

Szczególnie niepokojące są doniesienia o występowaniu przypadków rozsianych zakażeń herpeswirusami, w tym przypadków śmiertelnych, nawet po zastosowaniu standardowej dawki 0,5 mg. Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki zakażeń drobnoustrojami oportunistycznymi, które mogą stanowić poważne zagrożenie dla zdrowia i życia pacjentów.⁴

Na szczególną uwagę zasługują zakażenia wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV), które mogą prowadzić do dysplazji, brodawek i nowotworów złośliwych. Z uwagi na immunosupresyjne właściwości fingolimodu, zaleca się rozważenie szczepienia przeciwko HPV przed rozpoczęciem terapii, jak również wykonywanie regularnych badań przesiewowych, w tym badania cytologicznego rozmazu z szyjki macicy.⁵

Obrzęk plamki

Obrzęk plamki to jedno z działań niepożądanych, które wymaga szczególnej uwagi podczas terapii fingolimodem. W badaniach klinicznych wystąpił on u 0,5% pacjentów leczonych zalecaną dawką 0,5 mg oraz u 1,1% pacjentów leczonych większą dawką 1,25 mg. Większość przypadków obrzęku plamki rozwinęła się w ciągu pierwszych 3-4 miesięcy leczenia.⁶

Objawy obrzęku plamki mogą być różnorodne – od nieostrego widzenia i pogorszenia ostrości wzroku do przypadków bezobjawowych, wykrywanych podczas rutynowego badania okulistycznego. Stan ten zazwyczaj ulega poprawie lub ustępuje samoistnie po przerwaniu terapii fingolimodem, jednak nie przeprowadzono badań oceniających ryzyko nawrotu po wznowieniu leczenia.⁷

Warto podkreślić, że ryzyko wystąpienia obrzęku plamki jest znacząco wyższe u pacjentów z zapaleniem błony naczyniowej oka w wywiadzie – w tej grupie wynosi ono 17%, podczas gdy u pacjentów bez takiej historii tylko 0,6%. Nie przeprowadzono badań nad stosowaniem fingolimodu u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym i współistniejącą cukrzycą, choć wiadomo, że cukrzyca stanowi dodatkowy czynnik ryzyka rozwoju obrzęku plamki.⁸

Bradyarytmia

Jednym z najbardziej charakterystycznych i ważnych klinicznie działań niepożądanych fingolimodu jest jego wpływ na czynność elektryczną serca. Rozpoczęcie leczenia powoduje przemijające obniżenie częstotliwości rytmu serca i może również prowadzić do zwolnienia przewodzenia przedsionkowo-komorowego. W badaniach klinicznych maksymalne spowolnienie rytmu serca obserwowano w ciągu pierwszych 6 godzin od rozpoczęcia terapii, z obniżeniem średniej częstotliwości rytmu serca o 12-13 uderzeń na minutę u pacjentów stosujących fingolimod w dawce 0,5 mg.⁹

U pacjentów dorosłych przyjmujących lek w dawce 0,5 mg rzadko obserwowano spadek częstotliwości rytmu serca poniżej 40 uderzeń na minutę, a u dzieci i młodzieży poniżej 50 uderzeń na minutę. Średnia częstotliwość rytmu serca powracała do wartości wyjściowych w ciągu 1 miesiąca przewlekłego leczenia.¹⁰

Bradykardia zazwyczaj przebiega bezobjawowo, jednak u niektórych pacjentów może powodować łagodne lub umiarkowane objawy, takie jak niedociśnienie tętnicze, zawroty głowy, uczucie zmęczenia lub kołatania serca. Te niepokojące dolegliwości zwykle ustępują w ciągu pierwszych 24 godzin od rozpoczęcia leczenia.¹¹

W badaniach klinicznych u osób dorosłych otrzymujących fingolimod w dawce 0,5 mg często (4,7% pacjentów) obserwowano blok przedsionkowo-komorowy pierwszego stopnia (wydłużenie odstępu PR w zapisie EKG). Blok przedsionkowo-komorowy drugiego stopnia wykrywano rzadziej (u mniej niż 0,2% pacjentów).¹²

Po wprowadzeniu leku do obrotu odnotowano pojedyncze przypadki poważniejszych zaburzeń, w tym przemijającego, samoistnie ustępującego pełnego bloku przedsionkowo-komorowego (AV) podczas sześciogodzinnej obserwacji pacjenta po podaniu pierwszej dawki. Stan pacjentów zazwyczaj poprawiał się samoistnie, bez konieczności interwencji medycznej.¹³

Po wprowadzeniu produktu do obrotu obserwowano także pojedyncze, potencjalnie poważne zdarzenia występujące z opóźnieniem, w ciągu pierwszych 24 godzin od rozpoczęcia leczenia, w tym przemijającą asystolię i przypadki zgonu z niewyjaśnionej przyczyny. Związek przyczynowy z fingolimodem pozostaje niepewny ze względu na współistnienie innych schorzeń i stosowanie innych leków.¹⁴

Ciśnienie tętnicze

Stosowanie fingolimodu w dawce 0,5 mg wiąże się ze wzrostem ciśnienia tętniczego. W badaniach klinicznych obserwowano średni wzrost o około 3 mmHg dla ciśnienia skurczowego oraz o około 1 mmHg dla ciśnienia rozkurczowego, zazwyczaj pojawiający się około 1 miesiąca po rozpoczęciu leczenia i utrzymujący się w trakcie kontynuacji terapii.¹⁵

Nadciśnienie tętnicze zgłaszano u 6,5% pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg w porównaniu do 3,3% pacjentów otrzymujących placebo. Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano także przypadki nadciśnienia tętniczego w pierwszym miesiącu leczenia oraz pierwszego dnia terapii, które mogą wymagać farmakologicznej interwencji lub nawet odstawienia fingolimodu.¹⁶

Czynność wątroby

Podczas terapii fingolimodem u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym, zarówno dorosłych jak i pediatrycznych, często obserwuje się wzrost aktywności enzymów wątrobowych. W badaniach klinicznych u 8,0% dorosłych pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg wystąpił bezobjawowy wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) w surowicy przekraczający trzykrotnie górną granicę normy (≥ 3 x GGN), a u 1,8% pacjentów nawet pięciokrotnie (≥ 5x GGN).¹⁷

U niektórych pacjentów obserwowano ponowny wzrost aktywności transaminaz po wznowieniu leczenia, co potwierdza związek przyczynowy z lekiem. Chociaż przypadki wzrostu aktywności transaminaz mogą wystąpić w dowolnym momencie terapii, większość z nich pojawia się w ciągu pierwszych 12 miesięcy.¹⁸

Po przerwaniu leczenia fingolimodem, aktywność ALT w surowicy zwykle normalizuje się w ciągu około 2 miesięcy. Nawet u pacjentów ze znacznym wzrostem aktywności ALT (≥ 5 x GGN), którzy kontynuowali terapię, wartości te ostatecznie wracały do normy, ale proces ten trwał dłużej – około 5 miesięcy.¹⁹

Zaburzenia układu nerwowego

Podczas stosowania fingolimodu, szczególnie w wyższych dawkach (1,25 lub 5,0 mg), odnotowano rzadkie, ale poważne zdarzenia neurologiczne. Do najpoważniejszych należą udary niedokrwienne i krwotoczne oraz nietypowe zaburzenia neurologiczne przypominające ostre rozsiane zapalenie mózgu i rdzenia (ADEM).²⁰

Zarówno w badaniach klinicznych, jak i po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki drgawek, w tym stanu padaczkowego, u pacjentów przyjmujących fingolimod.²¹

Zaburzenia naczyniowe

U pacjentów leczonych fingolimodem w wyższych dawkach (1,25 mg) opisywano rzadkie przypadki miażdżycy zarostowej tętnic obwodowych.²²

Układ oddechowy

Fingolimod wpływa również na czynność płuc, powodując niewielkie, zależne od dawki obniżenie pierwszosekundowej natężonej objętości wydechowej (FEV1) i pojemności dyfuzyjnej dla tlenku węgla (DLCO). Zmiany te pojawiają się już w pierwszym miesiącu leczenia i następnie utrzymują się na stabilnym poziomie. Po 24 miesiącach terapii obserwowano procentowe obniżenie przewidywanej FEV1 względem wartości wyjściowych o 2,7% dla fingolimodu w dawce 0,5 mg oraz 1,2% dla placebo. Różnica ta zanikała po zakończeniu leczenia.²³

Podobne zjawisko dotyczyło DLCO, która po 24 miesiącach była obniżona o 3,3% dla fingolimodu w dawce 0,5 mg oraz o 2,7% dla placebo.²⁴

Chłoniaki

U pacjentów przyjmujących fingolimod obserwowano przypadki różnych typów chłoniaków, zarówno w badaniach klinicznych, jak i po wprowadzeniu leku do obrotu. Odnotowano śmiertelny przypadek chłoniaka z limfocytów B związanego z obecnością wirusa Epsteina-Barr (EBV). Częstość występowania chłoniaków nieziarniczych (zarówno z limfocytów B, jak i T) w badaniach klinicznych była wyższa niż spodziewana częstość w populacji ogólnej.²⁵

Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano również przypadki chłoniaków z limfocytów T, w tym chłoniaki skórne z limfocytów T (ziarniniak grzybiasty).²⁶

Zespół hemofagocytarny

U pacjentów leczonych fingolimodem zgłaszano bardzo rzadkie, ale potencjalnie śmiertelne przypadki zespołu hemofagocytarnego (HPS – ang. haemophagocytic syndrome) w przebiegu zakażeń. HPS to rzadkie schorzenie, charakteryzujące się patologiczną aktywacją układu immunologicznego, które może występować w związku z zakażeniami oraz różnymi chorobami autoimmunologicznymi.²⁷

Dzieci i młodzież

Profil bezpieczeństwa fingolimodu u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do mniej niż 18 lat) jest generalnie podobny do profilu obserwowanego u dorosłych, jednak w badaniach pediatrycznych odnotowano więcej zaburzeń neurologicznych i psychicznych.²⁸

Szczególnie niepokojące jest zwiększone ryzyko napadów drgawkowych – w badaniu z udziałem dzieci i młodzieży napady drgawkowe zgłaszano u 5,6% pacjentów leczonych fingolimodem w porównaniu do zaledwie 0,9% pacjentów leczonych interferonem beta-1a.²⁹

Warto również zaznaczyć, że w populacji osób ze stwardnieniem rozsianym depresja i lęk występują częściej niż w populacji ogólnej, a objawy te zgłaszano również u dzieci i młodzieży leczonych fingolimodem.³⁰

U dzieci i młodzieży leczonych fingolimodem notowano także pojedyncze, łagodne wzrosty stężenia bilirubiny.³¹

Zgłaszanie działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych, ponieważ umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania leku. Wszelkie podejrzewane działania niepożądane należy zgłaszać za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych.³²

Dane kontaktowe:
Al. Jerozolimskie 181 C, 02-222 Warszawa
Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również bezpośrednio do podmiotu odpowiedzialnego.³³