Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania escytalopramu

Bezpieczeństwo stosowania escytalopramu zostało szczegółowo zbadane w warunkach przedklinicznych, przy czym należy zauważyć, że nie przeprowadzono pełnego zestawu konwencjonalnych badań nieklinicznych dla samego escytalopramu. Badania toksykologiczno-kinetyczne i toksykologiczne przeprowadzone na szczurach wykazały, że escytalopram i cytalopram posiadają podobny profil, co pozwala ekstrapolować dane bezpieczeństwa cytalopramu na escytalopram.¹

Kardiotoksyczność w badaniach przedklinicznych

W porównawczych badaniach toksykologicznych przeprowadzonych na szczurach zaobserwowano, że zarówno escytalopram, jak i cytalopram wykazują działanie toksyczne na mięsień sercowy. Po kilku tygodniach podawania dawek powodujących ogólną toksyczność, u zwierząt rozwijała się zastoinowa niewydolność serca. Kardiotoksyczność okazała się być ściślej związana z maksymalnymi stężeniami leku w osoczu niż z całkowitą ekspozycją (mierzoną jako AUC). Maksymalne stężenia w osoczu, które nie powodowały działań niepożądanych, były ośmiokrotnie wyższe od stężeń osiąganych podczas stosowania klinicznego, natomiast wartość AUC dla escytalopramu była tylko 3-4 razy większa niż ekspozycja kliniczna.²

W przypadku cytalopramu wartości AUC dla S-enancjomeru były 6-7 razy większe niż ekspozycja obserwowana w warunkach klinicznych. Wyniki te prawdopodobnie wiążą się z silnym wpływem badanych substancji na aminy biogenne, co prowadzi do wtórnych efektów hemodynamicznych, takich jak zmniejszenie przepływu krwi w naczyniach wieńcowych i niedokrwienie. Dokładny mechanizm kardiotoksycznego działania escytalopramu i cytalopramu nie został jednak w pełni wyjaśniony.³

Istotne jest, że doświadczenia kliniczne w stosowaniu cytalopramu oraz dane z badań klinicznych escytalopramu nie wykazały korelacji między obserwowanymi działaniami kardiotoksycznymi w badaniach przedklinicznych a działaniem leków w praktyce klinicznej.⁴

Fosfolipidoza

Długotrwałe podawanie escytalopramu i cytalopramu szczurom prowadziło do zwiększenia zawartości fosfolipidów w różnych tkankach, w tym w płucach, najądrzach i wątrobie. Zwiększoną zawartość fosfolipidów w najądrzach i wątrobie stwierdzono przy ekspozycji na lek zbliżonej do ekspozycji u ludzi. Zjawisko to, określane jako fosfolipidoza, miało charakter przemijający i ustępowało po zaprzestaniu podawania leku.⁵

Należy zaznaczyć, że kumulacja fosfolipidów jest zjawiskiem obserwowanym u zwierząt w związku ze stosowaniem wielu leków posiadających właściwości amfifilnych kationów. Kliniczne znaczenie tego zjawiska u ludzi nie zostało dotychczas ustalone.⁶

Toksyczność reprodukcyjna

Badania toksycznego wpływu na rozwój przeprowadzone na szczurach wykazały działanie embriotoksyczne escytalopramu, manifestujące się zmniejszeniem masy ciała płodów oraz przemijającym opóźnieniem kostnienia. Efekty te obserwowano przy ekspozycji (wyrażonej wartością AUC) przekraczającej narażenie podczas zastosowania klinicznego. Co istotne, nie stwierdzono zwiększonej częstości występowania wad rozwojowych.⁷

Badania okresu około- i pourodzeniowego wykazały zmniejszoną przeżywalność potomstwa w okresie laktacji, co obserwowano przy narażeniu (wyrażonym wartością AUC) większym od narażenia występującego podczas zastosowania klinicznego.⁸

Wpływ na płodność

Badania na zwierzętach wykazały, że cytalopram wpływa niekorzystnie na parametry reprodukcyjne, powodując:

• Zmniejszenie wskaźnika płodności
• Zmniejszenie wskaźnika ciąży
• Zmniejszenie liczby implantacji
• Powstawanie nieprawidłowego nasienia

Należy podkreślić, że efekty te obserwowano wyłącznie po ekspozycji na dawki znacznie wyższe niż stosowane u człowieka. Dla escytalopramu brak jest dostępnych danych z podobnych badań oceniających wpływ na płodność.⁹

Znaczenie danych przedklinicznych dla praktyki klinicznej

Przedstawione dane przedkliniczne wskazują, że escytalopram w dawkach terapeutycznych stosowanych u ludzi charakteryzuje się dobrym profilem bezpieczeństwa. Efekty toksyczne obserwowane w badaniach na zwierzętach występowały głównie przy ekspozycji znacznie przekraczającej maksymalną ekspozycję u ludzi, co wskazuje na ich niewielkie znaczenie w praktyce klinicznej. Nie zaobserwowano działania teratogennego, a niekorzystny wpływ na rozwój potomstwa i płodność wykazano jedynie przy dawkach wielokrotnie wyższych od stosowanych w lecznictwie.¹⁰