Właściwości farmakodynamiczne tadalafilu

Tadalafil, substancja czynna leku Erlis (2,5 mg), należy do grupy farmakoterapeutycznej leków urologicznych stosowanych w zaburzeniach erekcji (kod ATC: G04BE08). Jako selektywny, odwracalny inhibitor fosfodiesterazy typu 5 (PDE5), wykazuje specyficzne działanie na szlak metaboliczny cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP).¹

Mechanizm działania

Mechanizm działania tadalafilu opiera się na specyficznej interakcji z fosfodiesterazą typu 5. W wyniku stymulacji seksualnej dochodzi do miejscowego uwolnienia tlenku azotu, co przy jednoczesnym zahamowaniu aktywności PDE5 przez tadalafil prowadzi do zwiększenia stężenia cGMP w ciałach jamistych. Konsekwencją tego procesu jest relaksacja mięśni gładkich i zwiększony napływ krwi do tkanek prącia, co ostatecznie skutkuje wystąpieniem erekcji. Należy podkreślić, że tadalafil nie wykazuje działania farmakologicznego przy braku stymulacji seksualnej.²

Selektywność i powinowactwo

Badania in vitro potwierdziły wysoką selektywność tadalafilu wobec PDE5. Enzym ten występuje w mięśniach gładkich ciał jamistych, naczyniach, narządach wewnętrznych jamy brzusznej, mięśniach szkieletowych, płytkach krwi, nerkach, płucach oraz móżdżku. Istotną cechą tadalafilu jest jego znacząco wyższe powinowactwo do PDE5 w porównaniu z innymi fosfodiesterazami:³

• Działa >10 000 razy silniej na PDE5 niż na PDE1, PDE2 i PDE4 (enzymy występujące w sercu, mózgu, naczyniach krwionośnych, wątrobie i innych organach)^{10 000 razy silniej na PDE5 niż PDE1, PDE2 i PDE4, enzymy występujące w sercu, mózgu, naczyniach krwionośnych, wątrobie i w innych organach.”>4}
• Wykazuje >10 000 razy silniejsze działanie na PDE5 niż na PDE3 (enzym występujący w sercu i naczyniach krwionośnych) – ta selektywność ma kluczowe znaczenie kliniczne, ponieważ PDE3 jest enzymem wpływającym na kurczliwość serca^{10 000 razy silniej na PDE5 niż na PDE3, enzym występujący w sercu i naczyniach krwionośnych. Ta wybiórczość względem PDE5, a nie PDE3 jest bardzo istotna, ponieważ PDE3 jest enzymem wpływającym na kurczliwość serca.”>5}
• Działa około 700 razy silniej na PDE5 niż na PDE6 (enzym siatkówki odpowiedzialny za odbieranie bodźców świetlnych)⁶
• Wykazuje >10 000 razy silniejsze powinowactwo do PDE5 niż do enzymów od PDE7 do PDE10^{10 000 razy silniej na PDE5 niż na enzymy od PDE7 do PDE10.”>7}

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badania u pacjentów z zaburzeniami erekcji

Skuteczność tadalafilu została potwierdzona w licznych badaniach klinicznych. W trzech badaniach z udziałem 1054 niehospitalizowanych pacjentów oceniano czas działania tadalafilu przyjmowanego doraźnie. Wykazano, że lek skutecznie poprawia jakość erekcji oraz zdolność do odbycia udanego stosunku seksualnego przez okres do 36 godzin od przyjęcia dawki. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, zdolność do uzyskania i utrzymania erekcji wystarczającej do odbycia satysfakcjonującego stosunku seksualnego pojawia się już po 16 minutach od zażycia tadalafilu.⁸

W badaniach oceniających efektywność tadalafilu stosowanego raz na dobę w dawkach 2,5 mg, 5 mg i 10 mg wzięło udział 853 pacjentów w wieku od 21 do 82 lat, z zaburzeniami erekcji o różnym nasileniu (łagodnym, umiarkowanym, ciężkim) i różnej etiologii. W głównych badaniach dotyczących skuteczności w populacji ogólnej, średni odsetek udanych prób zbliżenia wynosił:⁹

• 57% i 67% dla tadalafilu 5 mg
• 50% dla tadalafilu 2,5 mg
• 31% i 37% dla placebo¹⁰

W badaniu przeprowadzonym wśród pacjentów z zaburzeniami erekcji spowodowanymi cukrzycą, średni odsetek udanych prób zbliżenia wynosił:

• 41% dla tadalafilu 5 mg
• 46% dla tadalafilu 2,5 mg
• 28% dla placebo¹¹

Istotne wyniki uzyskano również w badaniu z udziałem 217 pacjentów nieleczonych wcześniej inhibitorami PDE5, którzy zostali losowo przydzieleni do grupy przyjmującej tadalafil w dawce 5 mg raz na dobę lub do grupy przyjmującej placebo. Średni odsetek udanych prób zbliżenia wynosił 68% dla tadalafilu i 52% dla placebo.¹²

Skuteczność u pacjentów z uszkodzeniem rdzenia kręgowego

W 12-tygodniowym badaniu z udziałem 186 pacjentów z zaburzeniami erekcji spowodowanymi uszkodzeniami rdzenia kręgowego (142 otrzymywało tadalafil, 44 otrzymywało placebo), tadalafil wykazał znaczącą skuteczność. Średni odsetek udanych prób zbliżenia przy stosowaniu tadalafilu w dawce 10 mg lub 20 mg (dawka dostosowywana do potrzeb pacjenta) wynosił 48%, w porównaniu z 17% w przypadku placebo.¹³

Wpływ na parametry sercowo-naczyniowe

W badaniach z udziałem zdrowych ochotników tadalafil nie wykazywał istotnego statystycznie wpływu na ciśnienie tętnicze w porównaniu z placebo. Zaobserwowano jedynie nieznaczne zmiany wartości:

• W pozycji leżącej:
  • Skurczowe ciśnienie: średnie maksymalne zmniejszenie o 1,6 mm Hg
  • Rozkurczowe ciśnienie: średnie maksymalne zmniejszenie o 0,8 mm Hg
• W pozycji stojącej:
  • Skurczowe ciśnienie: średnie maksymalne zmniejszenie o 0,2 mm Hg
  • Rozkurczowe ciśnienie: średnie maksymalne zmniejszenie o 4,6 mm Hg

Nie odnotowano również istotnego wpływu na częstość akcji serca.¹⁴

Wpływ na widzenie

W badaniach oceniających wpływ tadalafilu na wzrok nie stwierdzono zaburzeń rozróżniania kolorów, co potwierdzono za pomocą 100-kolorowego testu Farnswortha-Munsella (oceniającego zdolność rozróżniania kolorów niebieskiego i zielonego). Wyniki te są zgodne z niskim powinowactwem tadalafilu do PDE6 w porównaniu z PDE5. We wszystkich badaniach klinicznych doniesienia o zmianach widzenia barw były rzadkie (<0,1%).<sup data-drug="Erlis" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniach oceniających wpływ tadalafilu na wzrok, nie stwierdzono zaburzeń rozróżniania kolorów (niebieski i zielony) korzystając ze 100-kolorowego testu Farnswortha-Munsella. Wyniki te potwierdzają niskie powinowactwo tadalafilu do PDE6 w porównaniu z PDE5. We wszystkich badaniach klinicznych doniesienia o zmianach widzenia barw były rzadkie (15

Wpływ na spermatogenezę

Przeprowadzono trzy badania oceniające potencjalny wpływ tadalafilu na spermatogenezę u mężczyzn:

• Jedno badanie trwające 6 miesięcy z dawką 10 mg tadalafilu stosowaną codziennie
• Jedno badanie trwające 6 miesięcy z dawką 20 mg tadalafilu stosowaną codziennie
• Jedno badanie trwające 9 miesięcy z dawką 20 mg tadalafilu stosowaną codziennie

W dwóch z tych badań zaobserwowano zmniejszenie ilości i stężenia plemników po zastosowaniu tadalafilu, jednak te zmiany najprawdopodobniej nie mają znaczenia klinicznego. Oprócz wspomnianych zmian nie odnotowano wpływu na inne parametry, takie jak ruchliwość i morfologia plemników oraz stężenie hormonu folikulotropowego.¹⁶

Badania w populacji pediatrycznej

Dzieci i młodzież z dystrofią mięśniową Duchenne’a

Przeprowadzono pojedyncze badanie z udziałem dzieci i młodzieży z dystrofią mięśniową Duchenne’a (DMD), w którym nie wykazano skuteczności leczenia tadalafilem. Było to randomizowane, kontrolowane placebo badanie prowadzone metodą podwójnie ślepej próby w 3 grupach równoległych, obejmujące 331 chłopców w wieku 7-14 lat z DMD, jednocześnie otrzymujących kortykosteroidy.¹⁷

Badanie składało się z 48-tygodniowego okresu podwójnie ślepej próby, w którym pacjenci byli losowo przydzielani do jednej z trzech grup:

• Grupy otrzymującej tadalafil w dawce 0,3 mg/kg masy ciała dziennie
• Grupy otrzymującej tadalafil w dawce 0,6 mg/kg masy ciała dziennie
• Grupy otrzymującej placebo

Pierwszorzędowym punktem końcowym była zmiana wyniku uzyskanego w teście 6-minutowego marszu (6MWD), jako miara zdolności motorycznej. Średnia zmiana 6MWD obliczona za pomocą metody najmniejszych kwadratów w 48 tygodniu wynosiła:

Nie stwierdzono również skuteczności tadalafilu w żadnej z przeprowadzonych analiz wtórnych. Ogólny profil bezpieczeństwa stosowania w tym badaniu był zgodny ze znanym profilem bezpieczeństwa tadalafilu oraz działaniami niepożądanymi przewidywanymi u dzieci i młodzieży z DMD otrzymujących kortykosteroidy.¹⁸

Warto zauważyć, że Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zaburzeń erekcji.¹⁹